上海药物所等发现降胆固醇和甘油三酯候选药物

4月14日，中国科学院上海药物研究所柳红课题组和黄河课题组合作，在Cell Metabolism上，发表了题为“Identification and evaluation of a lipid-lowering small compound in preclinical models and in a Phase I trial”的论文，在发现降血脂候选药物并开展作用机制和新靶点发现研究方面取得重要进展。

心血管疾病危害健康，高胆固醇引起的血脂异常是导致心血管疾病死亡的重大风险之一。他汀类药物是高血脂的一线治疗药物，但存在他汀不耐受或他汀降脂效果不佳等临床缺陷。因此，开发高效安全的高血脂治疗药物具有重要的研究意义。

▲DC371739作用机制示意图

前期，柳红课题组、王逸平课题组与蒋华良课题组合作，通过多轮结构改造和成药性优化，开发出具有我国自主知识产权的降脂候选药物DC371739（一类新药）。候选药物DC371739可剂量依赖地降低金黄地鼠血清中TC、LDL-C和TG水平，起效剂量仅为10mg/kg；在自发性高血脂恒河猴动物模型中，DC371739可剂量依赖地降低血清中TC和LDL-C水平，起效剂量仅为3mg/kg。基于DC371739良好的体内外降脂作用和优良的药代动力学特性和安全性，该项目于2020年7月获得临床批件。2020年9月入组首例病人，开展I期临床研究。I期临床研究结果表明，DC371739在健康受试者和高血脂患者体内均具有良好的安全性、耐受性和药代动力学特性。高血脂患者临床研究结果表明，DC371739口服给予40mg剂量组可降低高血脂患者体内的TC和LDL-C水平。

柳红课题组和黄河课题组开展了候选药物DC371739的降脂作用机制研究。研究表明，候选药物DC371739与天然产物小檗碱、单克隆抗体类PCSK9抑制剂的作用机制不同，不直接作用于PCSK9，对LDLR的mRNA也无影响，而是通过抑制转录因子HNF-1α，剂量依赖地降低PCSK9和ANGPTL3的mRNA水平。研究设计化学探针和定点突变实验，明确了DC371739与HNF-1α的结合位点和作用模式。DC371739通过与HNF-1α结合抑制其转录功能，降低PCSK9和ANGPTL3的转录水平，下调PCSK9蛋白和ANGPTL3蛋白表达，进而增加LDLR蛋白表达和LPL活性，促进循环中LDL-C和TG的清除，从而发挥降脂作用。

他汀类药物在临床使用过程中会增加PCSK9蛋白表达影响其降脂活性。基于DC371739独特的降脂作用机制，研究设计了DC371739与阿托伐他汀钙进行联合用药的治疗方案。研究显示，候选药物DC371739可下调由阿托伐他汀钙诱导增加的HepG2细胞中PCSK9蛋白表达，进一步增加LDLR蛋白表达水平。DC371739与阿托伐他汀钙联合用药，可进一步降低高血脂大鼠的TC、TG和LDL-C水平。研究首次发现了高血脂治疗潜在新靶标HNF-1α，揭示了降脂候选药物DC371739独特的作用新机制，发现了其临床疗效监控生物标志物PCSK9和ANGPTL3，为高血脂症个性化临床研究奠定基础。此外，研究根据其独特的降脂作用机制提出DC371739与阿托伐他汀钙联合用药方案，为他汀不耐受或他汀治疗效果不佳的患者提供了治疗的潜在新策略。

研究工作得到国家自然科学基金、临港实验室重点项目、上海市科学技术委员会等的支持。南京中医药大学科研人员参与研究。

（上海药物研究所）