溶质载体介导纳米药物载体跨越血脑屏障的研究进展

李 震，刘彦滟，赵 岩，沈 雁

（中国药科大学药学院药剂系，南京 210009）

大脑是人体最重要的器官，许多脑部疾病会导致患者死亡或残疾。例如胶质母细胞瘤患者5年内的存活率只有5%［1］，神经退行性疾病如阿尔茨海默病（AD）或帕金森病（PD）会导致患者运动及认知障碍，大大降低患者的生活质量。随着社会人口老龄化问题的加剧，脑部疾病患者的数量不断增加。但与治疗其他疾病的药物相比，治疗脑部疾病的药物疗效仍有待提高，由于血脑屏障的存在，只有少数小分子药物能通过血流进入脑实质，相对分子质量大的或者极性大的药物无法通过血脑屏障，因此有必要设计新型脑部药物递送系统，改善药物治疗效果。大脑对各类营养物质如葡萄糖、氨基酸等有着大量的需求，这些营养物质通过血脑屏障上表达的各类溶质载体进入脑实质，因此在设计纳米药物载体时可将溶质载体所转运的底物作为配体修饰从而跨越血脑屏障。本文首先介绍了血脑屏障的结构及血脑屏障上溶质载体的分布情况，随后总结了近年来不同类型溶质载体在介导纳米药物载体跨越血脑屏障中的研究进展，为脑部纳米药物递送系统的开发提供理论参考。

1 血脑屏障上溶质载体的分布

1.1 血脑屏障的结构

血脑屏障作为大脑和体循环间的结构性屏障，它严格调节血液和大脑之间的物质运输，它由形成紧密连接的脑内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞和神经元细胞组成［2］（图1）。血脑屏障的通透性受这些细胞及其连接复合体的调节，进而保证大脑和中枢神经系统功能的完整性。在正常生理条件下，血脑屏障能阻止细菌、大分子和大多数小分子从血液进入大脑，水分子和部分离子（如Na+、K+、Cl-）通过通道蛋白穿过血脑屏障，小的气体分子（如氧气、二氧化碳）和小的亲脂分子通过被动扩散穿过血脑屏障，其他分子只能通过转运体、受体或吸附介导等方式才能进入大脑［3］。由于血脑屏障的存在，几乎所有大分子和98%的小分子药物都无法进入到大脑内，这给中枢类疾病的治疗带来了困难［4］。

图1 血脑屏障的结构

1.2 血脑屏障上的溶质载体

大脑是人体内消耗能量最多的器官，为了维持大脑的正常功能，身体产生的约20%能量被大脑所消耗［5］。人体正是依靠血脑屏障上高度表达的各种转运体将各类营养物质（葡萄糖、氨基酸、胆碱等）运输进入大脑内，这些转运体包括葡萄糖转运体1、L-型氨基酸转运体、单羧酸转运体、胆碱转运体、肉碱转运体和谷胱甘肽转运体等，它们统称为溶质载体（SLC）［6］（图2）。溶质载体是属于膜转运蛋白的一个主要超家族，它一共有65 个家族439 个成员，其生理功能主要是介导离子、营养物质、信号分子和药物跨越生物膜［7-8］。目前研究已经在大脑中发现了287 个SLC 基因，它们在构成血脑屏障和脑实质的细胞中均有所表达［9］，这些细胞通过SLC 运输各种底物包括糖、氨基酸、维生素、神经递质和金属离子等。血脑屏障中的脑内皮细胞将大脑与有毒物质隔离起来，同时表达SLC 从血液中转运营养物质进入大脑。神经元细胞和脑胶质细胞中表达的SLC 能够维持脑内环境的稳态并调节药物反应。星形胶质细胞中主要表达的SLC家族有：有机阴离子转运蛋白家族SLCO、有机阳离子/阴离子/两性离子转运蛋白家族SLC22A 和促进性核苷转运蛋白家族SLC29A，这些SLC 已经作为治疗各种中枢神经系统疾病的药物靶点，如SLC22A3 在纹状体、海马和下丘脑核几个脑区的星形胶质细胞中有所表达，参与组胺、去甲肾上腺素和肾上腺素等物质的转运，抑制SLC22A3 则能提高抗抑郁药物的疗效［10］。SLC 主要通过促进扩散和次级主动转运这两种方式运输物质。被动转运促进溶质在细胞膜上移动，同时伴随着转运体的构象发生自发改变，如SLC2A1 是通过被动转运方式运输葡萄糖跨血脑屏障。次级主动转运是利用已存在的离子梯度作为驱动力，将底物和另一种或多种溶质以相同或相反的方向转运，如位于星形胶质细胞上的SLC1A2 负责大脑对谷氨酸的摄取，它通过同向转运Na+和H+并同时反向转运K+来实现谷氨酸的转运［11］。这些转运体每秒大约能转运270 ~ 3 000 个分子，例如蔗糖转运体转运速率为每秒500 分子［12］。针对这些转运体作为靶标，已经有不少前药和纳米载体被设计出来用于脑部药物的递送。

图2 血脑屏障上溶质载体的分布

1.3 脑靶向纳米载体的设计

近年来各种纳米药物递送体系被开发出来用于疾病治疗，如金属纳米粒、脂质体、胶束、固体脂质纳米粒等，它们的优点包括延长药物血液循环时间、增加药物稳定性、增加药物生物相容性以及降低药物的不良反应，纳米药物还可以通过修饰不同的配体来靶向到肿瘤部位，实现精确诊断和治疗。目前脑靶向纳米药物载体跨越血脑屏障的策略有：转运体介导转运（CMT）、受体介导转运（RMT）和吸附介导转运（AMT）等。吸附介导转运策略的原理是基于带正电荷的纳米载体和带负电荷的血脑屏障之间的静电相互作用实现跨越血脑屏障［13］，但该策略特异性差，可能会引起严重的不良反应，全身毒性较强［14-15］。而受体介导转运策略中，当修饰在纳米载体上的配体与受体的亲和力过高时，如将与转铁蛋白受体有着高亲和力的抗转铁蛋白抗体修饰在载体上［16］，会导致载体被困在脑内皮细胞的溶酶体中，递送效率反而降低。因此在设计脑靶向纳米递药系统时，可以将血脑屏障上高度表达的各类转运体对应的底物如葡萄糖［17］、氨基酸［18］、维生素C［19］、生物素［20］、胆碱［21］、肉碱［5］和谷胱甘肽［22］等修饰到纳米载体上，载体通过转运体介导的方式跨越血脑屏障，将药物递送至脑内，值得一提的是，在设计治疗脑胶质瘤的纳米载体时，可选择同时在脑内皮细胞上和肿瘤细胞上均高度表达的转运体如葡萄糖转运体1 作为靶标［23］，载体跨越血脑屏障后又能在肿瘤部位蓄积，实现双重靶向。

2 葡萄糖转运体1(GLUT1)介导纳米药物递送

人脑几乎完全依赖葡萄糖作为能源物质，每天摄入100~150 g 葡萄糖［24］。正常成年人的大脑约占体重的2%，却消耗了体内约20%的葡萄糖［25］，葡萄糖分子通过血脑屏障主要是靠GLUT1介导的，它是一种钠依赖性转运蛋白，在血脑屏障的管腔膜和近管腔膜上均有所表达［26］，它转运的底物包括葡萄糖、半乳糖、甘露糖、氨基葡萄糖和脱氢抗坏血酸等［27］。目前基于GLUT1的脑靶向递药策略已经从糖基化前药发展到了纳米药物载体。

2.1 脂质体

脂质体是一种自发聚集的脂质纳米系统，可以将疏水性药物、亲水性药物、蛋白质类药物和核酸整合并递送到中枢神经系统。脂质体的亲脂性能促进脑内皮细胞对药物的摄取，表面修饰相关配体后其脑靶向性能进一步提高。Hao 等［28］制备了对氨基苯基-α-D-甘露吡喃糖苷修饰的脂质体（MAN-LIP）用于递送荧光染料，该载体显示出靶向脑部各种功能区域的能力。小鼠静脉给药后，与未修饰脂质体相比，甘露吡喃糖苷修饰的脂质体对脑内皮细胞的穿透能力显著增加，4 h 时集中分布在大脑皮质区域，此时甘露吡喃糖苷修饰的脂质体在脑内的荧光强度是未修饰脂质体的3.7 倍，12 h 时转移至小脑和脑干区域，12 h 内海马和桥核区域的荧光强度基本保持稳定。体外实验也表明甘露吡喃糖苷修饰脂质体能够增强C6胶质瘤细胞的摄取量。Qu等［29］制备了葡萄糖修饰的胆固醇，用于制备脂质体并负载多西他赛，研究了脂质体上修饰的葡萄糖残基数量的不同对其脑靶向效果的影响。结果表明，葡萄糖修饰脂质体在小鼠脑中的蓄积高于普通脂质体，随着脂质体上修饰葡萄糖残基数量的增加，小鼠脑中葡萄糖修饰脂质体的蓄积量也随之增加。

Fu 等［30］制备了一种新型葡萄糖-RGD（Glu-RGD）衍生物作为配体修饰脂质体来递送紫杉醇用于治疗脑胶质瘤，葡萄糖促使脂质体成功跨越了血脑屏障，RGD 肽进一步促进脂质体靶向胶质瘤。Glu-RGD 修饰的脂质体的体外和体内靶向性均优于未修饰脂质体和单一修饰脂质体。小鼠静脉注射Glu-RGD 修饰脂质体后，脑内药物相对摄取效率是游离药物的4.41 倍。活体成像也显示，与未修饰脂质体和单一修饰脂质体相比，Glu-RGD修饰的脂质体在肿瘤部位有着最大蓄积量。Arora等［31］制备修饰有甘露糖和细胞穿膜肽RVG的双配体靶向脂质体，用于递送质粒DNA 以治疗阿尔茨海默病（图3）。与单一修饰和未修饰的普通脂质体相比，双配体修饰脂质体在bEnd.3细胞、原代神经元和星形胶质细胞中的摄取量均显著增加。在体外血脑屏障模型下培养的神经元细胞中，双配体修饰脂质体的转染效率比单配体修饰脂质体高2 倍。小鼠在静脉注射双配体修饰脂质体后，脑内pApoE2 的转染率显著提高，未显示明显的毒性。结果表明甘露糖和细胞穿膜肽RVG 的双配体靶向脂质体具有安全递送pApoE2 基因入脑的能力，有望用于AD的治疗。

图3 甘露糖和细胞穿膜肽RVG双重修饰的脂质体

2.2 金属纳米颗粒

金属纳米颗粒由于其独特的理化性质近年来被用于脑部疾病治疗，如利用金纳米颗粒的表面等离子体共振性质用于光热治疗，利用氧化铁纳米粒的磁性用于MRI 成像、磁热治疗。调节金属纳米颗粒的大小和形状并修饰上不同配体，可用于中枢神经系统疾病的诊断和治疗［32］。Wang等［33］制备了抗坏血酸修饰的磁性纳米粒（AA-Ibu-PEG-DA@MNPs），利用磁场将布洛芬特异性递送至小鼠脑内。该磁性纳米粒对bEnd.3细胞的毒性较小，其饱和磁化强度为52.17 emu/g，在不同的培养基（小鼠血浆和脑匀浆）中孵育纳米粒能够释放出布洛芬。Yilmaz 等［34］制备了一种葡萄糖包裹的金纳米粒（GNPs），用于递送抗癫痫药物乳糖胺（LCM）。与正常大鼠相比，患有癫痫的大鼠在静脉注射负载乳糖胺的GNPs 后，海马区的GNPs 浓度显著升高，大鼠癫痫发作间期和发作期的脑电图波幅和频率均显著降低，发作次数也有减少的趋势，说明葡萄糖包裹的GNPs 可以有效地将LCM递送到大脑中，减少给药剂量，提高生物安全性。

2.3 聚合物胶束

聚合物胶束由两亲性共聚物组成，在亲水性介质中聚集，形成带有亲水壳和疏水核的球状结构，胶束的理化性质是药物成功递送到大脑的关键因素。在血液循环中，临界胶束浓度往往控制着胶束到达大脑前的血清不稳定性和药物的释放［35］。Anraku 等［36］制备了一种葡萄糖修饰的聚合物胶束，通过禁食降低小鼠血糖浓度，诱导GLUT1的细胞内循环，提高脑内皮细胞管腔质膜上GLUT1 的水平，促进聚合物胶束有效穿过血脑屏障。使用激光共聚焦扫描显微镜能直接观察到胶束通过血脑屏障转运进入脑实质。通过控制聚合物胶束上的葡萄糖密度，可以在细胞水平上控制药物递送到对大脑的部位，结果表明葡萄糖密度在25%时药物主要递送处到神经元和小胶质细胞，且每克脑组织制剂蓄积率达到6%，显著高于大部分报道的使用葡萄糖或肽配体的纳米递药系统的蓄积率。

Niu 等［37］制备了葡萄糖和叶酸共同修饰的负载阿奇霉素（DOX）的聚合物胶束系统（GF-DOX），葡萄糖的修饰促进载体跨越血脑屏障，叶酸受体介导的内吞作用增强载体在胶质瘤细胞中的蓄积，同时肿瘤部位的酸性pH 条件促使药物释放。体外血脑屏障模型中的转运实验表明，GF-DOX 具有较好的血脑屏障转运能力，4 h 药物的转运效率为21.47%。小鼠静脉注射GF-DOX 后，体重变化最小，肿瘤生长抑制率较高，说明该双配体靶向胶束为治疗脑肿瘤提供了一种安全有效的策略。

2.4 树状大分子

树状大分子是一种智能的三维纳米载体，表面通常带阳离子正电荷或不带电荷，这促进了树状大分子和生物屏障的相互作用，修饰后的树枝状大分子具有靶向神经炎性细胞和神经元细胞的能力，能有效穿透脑内皮细胞，递送治疗神经类疾病药物和抗肿瘤药物［38］。Gao 等［39］开发了负载DOX 的树状大分子（DD），在外部通过长链PEG 修饰了遇酸可裂解的转铁蛋白（Tf）涂层，在内部通过短链PEG 修饰对氨基苯基-α-D-甘露糖苷（MAN），最终得到载体（DD-MCT）。载体进入体循环后，可以有效逃避巨噬细胞的吞噬作用。外部Tf涂层使载体能够特异性识别并结合血脑屏障脑内皮细胞腔外侧上的转铁蛋白受体（TfR）。载体内化进入脑内皮细胞后，在溶酶体中发生Tf的酸响应裂解，释放出甘露糖苷修饰的且载有DOX 的树状大分子（DD-M）。由于GLUT1 在神经胶质瘤细胞上过度表达，DD-M 进入脑实质后能够靶向神经胶质瘤细胞，甘露糖苷的修饰增强神经胶质瘤细胞对DD-M的摄取。最终进入胶质瘤细胞的DD-M 在溶酶体的酸性pH 下释放出DOX。体外Transwell 研究表明，树状大分子在供体室中孵育4 h 后，受体室中的C6 胶质瘤细胞的荧光强度最强，证明该载体具有跨越血脑屏障的能力。体内分布显示，每克胶质瘤中DD-MCT 的含量是PEG 修饰的树状大分子（DD-P）的1.82 倍，说明TF 和MAN 共同修饰促进了纳米粒跨越血脑屏障并进一步在胶质瘤部位蓄积。

3 L-型氨基酸转运体(LAT1)介导纳米药物递送

LAT1 是一种非钠依赖性转运蛋白，可运输多种底物包括大的中性氨基酸如色氨酸、酪氨酸和支链氨基酸等［40］。LAT1 在血脑屏障的管腔膜和近管腔膜上均有所表达［41］，一些药物如左旋多巴、加巴喷丁可以由它介导转运进入脑内［42］。此外LAT1 还在多种癌细胞如脑胶质瘤细胞上高度表达［43］。

3.1 脂质体

左旋多巴作为临床上用于治疗帕金森病的批准药物，与LAT1 有着极高的亲和力（Km= 150 ~200 μmol/L）［44］，即使纳米粒表面修饰的左旋多巴密度较低，也能产生配体同转运体之间的相互作用。Bhunia 等［45］制备了一种左旋多巴修饰的脂质体用于负载化疗药物治疗脑胶质瘤。给荷胶质瘤小鼠静脉注射近红外染料标记的该脂质体，体内分布表明近红外染料在脑组织中有着选择性蓄积。静脉注射载药脂质体可提高荷瘤小鼠的总体存活率，与未治疗组相比提高了60%。此外该脂质体同DNA疫苗（胶质母细胞瘤抗原编码的DNA）联合使用时，荷瘤小鼠的存活率与未经治疗的小鼠相比提高了300%。Li 等［46］将谷氨酸的β-羧基连接到D-生育酚聚乙二醇1000 琥珀酸酯上（Glu-TPGS），制备了谷氨酸修饰的脂质体（TGL）负载抗肿瘤药物多西他赛（图4）。TGL 在跨越血脑屏障穿透后，进一步靶向胶质瘤细胞上高度表达的LAT1。小鼠分别静脉注射游离荧光染料DIR 溶液、负载荧光染料的未修饰脂质体（DIR-TL）和负载荧光染料的谷氨酸修饰的脂质体（DIR-TGL），游离组未检测到脑内荧光，说明DIR 溶液不能穿透血脑屏障。TGL和TL组小鼠脑部荧光强度明显高于DIR 溶液组，说明TGL 和TL 均能促进DIR 在脑内的蓄积，DIR-TGL 组脑部的荧光强度明显高于DIR-TL 组，结果表明谷氨酸修饰的脂质体可以有效地跨越血脑屏障并在脑内蓄积。

图4 谷氨酸修饰的脂质体负载多西他赛（DTX）用于治疗脑胶质瘤

3.2 金属纳米颗粒

在各种金属纳米颗粒中，金纳米簇由于其独特理化性质可用于脑部疾病诊断和治疗，作为荧光纳米载体可用于量化纳米粒和血脑屏障间的相互作用，监测药物释放，金纳米簇还具备纳米酶活性［47］，可为神经元细胞提供抗氧化损伤保护，协助治疗神经退行性疾病。Nair 等［48］制备了一种左旋多巴修饰的金纳米簇，通过LAT1 途径跨越血脑屏障用于成像和药物递送。体外血脑屏障模型证明了该载体具有良好的渗透性，且能被脑内皮细胞较好地摄取。体内研究表明，该载体能负载模型药物毛果芸香碱将其成功递送至小鼠脑内缓慢释放，单独注射毛果芸香碱会引起小鼠颞叶癫痫，相同剂量的药物偶联纳米载体注射则不会引起颞叶癫痫。该载体还可用于荧光成像，实现诊疗一体化策略。

3.3 固体脂质纳米粒

固体脂质纳米粒是以固态天然或合成的类脂为载体，将药物包裹或夹嵌于类脂核中制成的固体胶粒给药系统，有着尺寸小、生物相容性好、生物可降解性和高包封率等优点，表面修饰配体可使其成为克服血脑屏障阻碍作用递送神经类药物的优良选择［35］。Vyas 等［49］制备了苯丙氨酸修饰的固体脂质纳米粒促进抗HIV 药物efavirenz 通过血脑屏障进入大脑。以苯丙氨酸为配体，固体脂质纳米粒通过LAT1 跨越血脑屏障，纳米粒大小约为150 nm，包封率高达70%。体内研究显示，苯丙氨酸修饰的固体脂质纳米粒在大脑中的蓄积量分别是未修饰纳米颗粒和游离药物的2 ~ 3 倍和7 ~ 8倍。与游离药物相比，苯丙氨酸修饰的固体脂质纳米粒的血脑屏障穿透效率提高了约10倍。苯丙氨酸修饰的固体脂质纳米粒提高了药物的生物利用度，并在较长的一段时间内维持了大脑中的药物浓度水平，进而消除脑部的病毒。

4 其他转运体介导纳米药物递送

4.1 胆碱转运体

胆碱是体内合成神经递质乙酰胆碱和细胞膜磷脂的生化前体［50］。大脑中胆碱浓度较高，血脑屏障上的胆碱转运体转运能力较强，是药物进入中枢神经系统的潜在靶点。Li等［21］制备了胆碱衍生物修饰的钆纳米探针用于脑胶质瘤的诊断和治疗。该纳米探针通过胆碱转运体跨越血脑屏障，特异性地聚集在胶质瘤细胞中。通过磁共振成像可以清楚地识别肿瘤的边缘，将其与周围的正常组织区分开来。该纳米探针可以为肿瘤的切除手术描绘出精确的肿瘤边缘。Li 等［51］制备了一种胆碱衍生物修饰的胶束递送阿霉素用于脑胶质瘤的治疗，与未修饰胶束相比修饰后的胶束细胞摄取量和肿瘤部位的蓄积量都有所增加，静脉注射48 h后，胆碱修饰胶束在肿瘤组织中药物浓度是游离阿霉素组的24 倍，是未修饰胶束组的2.37 倍，能够有效抑制胶质瘤的生长。

4.2 单羧酸转运体

单羧酸转运体在人脑中的神经胶质细胞和星形胶质细胞均有所表达，它转运的底物有乳酸、丙酮酸、短链一元羧酸（如乙酸）和酮体（如β-羟基丁酸和乙酰乙酸），这些物质均参与脑部代谢，如酮体可替代葡萄糖作为大脑的重要代谢能源；此外它们还是大脑发育过程中所需要的结构脂质和氨基酸合成的重要前体。Venishetty等［52］制备了β-羟丁酸修饰的固体脂质纳米粒并负载了抗肿瘤药物多西紫杉醇。与未修饰的纳米颗粒相比，脑内皮细胞对β-羟丁酸修饰纳米粒的摄取率从9.8%增加到27.5%。细胞对β-羟丁酸修饰纳米粒的摄取可被游离的β-羟丁酸所抑制，说明了摄取过程是由单羧酸转运体所介导的。与静脉注射游离多西紫杉醇相比，给大鼠静脉注射未修饰和β-羟丁酸修饰的固体脂质纳米粒4 h 后大鼠脑部药物浓度分别增加了5 倍和12 倍，证明修饰β-羟丁酸确实可以增加大脑对多西紫杉醇的摄取。

4.3 肉碱转运体

肉碱是线粒体中参与长链脂肪酸氧化的必备小分子。尽管脑细胞通常不会利用脂肪酸的氧化来获取能量，但肉碱对于维持大脑正常功能和能量状态仍起着关键作用。由于肉碱转运体在脑内皮细胞和胶质瘤细胞上均有特异性表达，以紫杉醇为模型药物，Kou 等［5］制备了L-肉碱修饰的聚乳酸-乙醇酸纳米粒，增强了纳米粒跨越血脑屏障的能力和对胶质瘤细胞靶向性。小鼠静脉注射纳米粒后生物分布和成像分析表明，纳米粒在脑内有较高的蓄积。与游离紫杉醇和未经修饰的负载紫杉醇的纳米粒相比，L-肉碱修饰的载药纳米粒在2D 细胞和3D 肿瘤球模型中都显示出更好的抗肿瘤效果，进一步优化纳米粒上配体聚乙二醇的间隔长度，结果发现聚乙二醇1000 修饰的纳米粒具有最高的靶向效率，在2 h 时它在脑内蓄积量是未修饰纳米粒的11 倍，证明肉碱修饰的纳米粒能有效跨越血脑屏障。

4.4 谷胱甘肽转运体

谷胱甘肽是一种内源性三肽，是维持脑细胞氧化还原状态动态平衡的主要抗氧化剂，谷胱甘肽能够通过特定的谷胱甘肽转运体穿过血脑屏障，一些神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病患者脑内谷胱甘肽水平有所下降，进而引起氧化应激诱导神经元变性［53］。Rip 等［54］制备了谷胱甘肽修饰的脂质体负载荧光染料，并研究了其药代动力学行为、脑内皮细胞摄取和脑分布能力。结果表明，与未修饰脂质体相比，脑内皮细胞对谷胱甘肽修饰的脂质体的摄取量增加了约1.8倍，并且脂质体的摄取具有温度依赖性，摄取量随着温度的降低而降低。制备包裹荧光染料的脂质体，微透析法发现给大鼠静脉注射谷胱甘肽修饰的脂质体后脑内荧光染料浓度高于未修饰的脂质体。Han 等［55］制备了谷胱甘肽修饰的超顺磁氧化铁纳米粒（GSH-SPIONs），大鼠静脉注射后用透射电子显微镜观察纳米粒在脑内的亚细胞分布。在细胞体和轴突内的小泡以及线粒体中发现了大量的GSH-SPIONs。透射电镜照片显示，GSH-SPIONs通过内吞作用进入神经细胞，并通过轴浆运输进入轴突。GSH-SPIONs 作为脑部药物递送载体，通过线粒体靶向途径或轴浆转运途径治疗脑部疾病有着很大的潜力。

4.5 钠依赖性多维生素转运体

生物素作为水溶性维生素B家族的一员，是脂肪酸生物合成和糖异生在内的关键代谢反应的重要辅助因子。人体大脑无法合成生物素，得依靠脑内皮细胞表达的钠依赖多维生素转运体（SMVT）转运生物素入脑［56］。基于血脑屏障和胶质瘤细胞上GLUT1 和SMVT 的过度表达，Liu 等［20］构建了葡萄糖和生物素共同修饰的双配体靶向脂质体，分别合成了葡萄糖修饰的胆固醇和生物素修饰的胆固醇（Glu3-Chol、BiO2-Chol），制备并表征了3 种脂质体（BiO2-Lip、Glu3-Lip 和BiO2+ Glu3-Lip），并对其体外性质进行了评价。以紫杉醇（PTX）为模型药物，体外评价了这些脂质体对胶质瘤细胞的靶向性。体外双配体脂质体PTX-BiO2+Glu3-Lip 对脑内皮细胞和脑胶质瘤细胞均具有良好的靶向作用，细胞摄取量分别是未修饰脂质体的4.04 和3.49 倍，这也证明双配体靶向脂质体（BiO2+Glu3-Lip）具有良好的胶质瘤治疗效果。

5 总结和展望

在设计治疗中枢神经系统疾病的脑靶向给药系统时，如何将治疗药物跨血脑屏障递送至脑实质一直是关注的热点。以往关于药物脑内转运的工作都有以下策略：（1）增加候选药物的亲脂性［57］，假设药物通过形成血脑屏障的脑毛细血管内皮细胞的脂类脂膜屏障是有限的。但该策略不仅会增加药物对脑以外组织的渗透，且由于肝脏的首过代谢，口服给药会降低生物利用度；（2）通过受体介导的细胞穿透作用，将血脑屏障上高表达受体的底物连接到药物递送系统或大分子药物上，通过受体介导跨血脑屏障转运。但研究发现高亲和配体功能化的纳米载体更容易被困在脑内皮细胞的溶酶体中，导致胞吞减少降低了递送效率。

为了开发特异性脑靶向给药系统，可以利用血脑屏障上高表达的各类溶质载体，利用溶质载体对应的底物来合成前体药物或者连接到药物递送系统上，通过溶质载体介导跨越血脑屏障。前药途径和以相关转运蛋白（如GLUT1、LAT1）的底物修饰的纳米载体已被用于针对中枢神经系统的药物递送。

然而该种方法也存在一些缺陷：（1）由于大部分转运体在人体其他组织中也有所表达，需要合理设计载体防止药物偏离靶标；（2）转运体只能运输结构、大小与其天然底物相似的分子，它们不适合大分子治疗药物的递送［58］。例如单羧酸盐的相对分子质量应该小于200 kD，才能成功通过血脑屏障；（3）转运体对应的一些底物进入人体血液循环可能会产生一些不良影响；（4）配体与纳米药物递送系统的偶联可能会降低对靶向转运体的亲和力。综上所述，针对血脑屏障上溶质载体设计纳米药物是一种很有前景的脑部药物递送策略，随着人们对其转运机制认识的不断深入，相信将有越来越多的纳米药物进入临床试验用于中枢神经类疾病的治疗。