双环[1.1.1]戊烷衍生物的合成研究进展

黄 雨，张寅生

（正大天晴药业集团股份有限公司，江苏省抗病毒靶向药物研究重点实验室，南京 211100）

双环［1.1.1］戊烷（BCP）是一种具有三维立体结构的桥环骨架，其作为苯环、叔丁基和炔烃的生物电子等排体，已经在药物化学领域得到广泛的应用［1］。一般而言，将BCP基团引入到类药分子当中，会极大的改善它们的理化性质，例如水溶性、细胞膜渗透性和代谢稳定性等［2］。随着BCP 结构应用范围的不断扩展，其合成方法的研究也受到了人们的持续关注。

自1964 年，Wiberg 等［3］首次合成BCP 衍生物以来，人们已经开发出了多种构建BCP 骨架的方法。其中比较具有实用价值和扩展性的方法有两类：一类是双环［1.1.0］丁烷的插碳反应，另一类是［1.1.1］螺浆烷的开环反应。此外，近两年来，人们又发展了一些其他新颖的方法来构建手性或者多取代的BCP 衍生物。这些方法的应用，极大地丰富了BCP 化合物的多样性。本文对上述BCP主要的合成方法和策略进行总结，期望能够为新药研发人员提供参考。

1 双环[1.1.0]丁烷的插碳反应

双环［1.1.0］丁烷的插碳反应是合成BCP 衍生物最早的方法之一，由Wiberg 等［4］于1965 年完成（图1）。他们发现亚甲基卡宾可以与双环［1.1.0］丁烷（1）发生插碳反应生成BCP 化合物2。但是该反应收率较低，仅有1%。随后，Applequist等［5］对该反应条件进行优化，通过二卤卡宾与双环［1.1.0］丁酯（4）反应，能以较好的收率得到BCP衍生物6。然而，由于合成化合物4的路线较长，该方法的应用受到了限制。

Figure 1 Synthetic route of compound 2(A)and compound 6(B)

目前，该方法主要应用于2-取代BCP 衍生物的合成当中。例如，Ma 等［6］和Bychek 等［7］分别以三甲基甲硅烷基2-氟磺酰基-2，2-二氟乙酸酯和三甲基（三氟甲基）硅烷作为二氟卡宾的来源，与双环［1.1.0］丁烷（8）进行插碳反应，合成了系列2，2-双氟取代的BCP衍生物（图2）。

Figure 2 Synthesis of difluoro-substituted bicyclo [1.1.1]pentanes

2 [1.1.1]螺浆烷的开环反应

［1.1.1］螺浆烷的开环反应是合成BCP 衍生物应用最为广泛的方法。［1.1.1］螺浆烷具有很大的环张力［8］，其 桥 头C1-C3 中心键的距离只有1.59 Å。基于其特有的结构特征，［1.1.1］螺浆烷也展现出了非常全面的反应性，即无论是自由基、亲核试剂或者亲电试剂，均可以和［1.1.1］螺浆烷发生开环反应［9］，这为BCP衍生物的合成提供了广阔的空间。

2.1 [1.1.1]螺浆烷的合成

1982 年Wiberg 等［10］以1，3-二溴双环［1.1.1］戊烷（11）为原料，经分子内偶联反应首次对［1.1.1］螺浆烷（10）进行了合成。然而其收率很低，难于大规模的制备。1985 年，Semmler 等［11］以商品化的1，1-二溴-2，2-二（氯甲基）环丙烷（12）为底物，在甲基锂的作用下，成功地将［1.1.1］螺浆烷的合成收率提高到70%（图3）。值得关注的是，［1.1.1］螺浆烷的稳定性差，在使用它的时候一般需要现制现用。

Figure 3 Synthetic route of [1.1.1]propellane

2.2 自由基介导的开环反应

自由基介导的［1.1.1］螺浆烷开环反应一直以来是人们研究的热点。相关研究表明［12］，［1.1.1］螺浆烷中的电荷转移键（中心键）在自由基引发剂的作用下生成双环戊基自由基（具有良好的热力学和动力学稳定性），然后在各种自由基捕获剂的存在下可以得到结构多样的BCP 衍生物。

2.2.1 三乙基硼烷介导下的自由基反应 2018年，Caputo 等［13］报道了三乙基硼烷引发的［1.1.1］螺浆烷与卤代烷的原子转移自由基加成开环反应（图4），成功合成系列BCP 卤化物。随后，作者以BCP 碘代物为原料，先将其锂化，然后成功地进行了多种官能团的转化，这为复杂结构BCP 衍生物的构建奠定了基础。

Figure 4 Synthesis of BCP analogues via triethylborane-initiated radical addition

2.2.2 可见光参与的自由基反应 2019 年，Nugent 等［14］首次报道了可见光催化下［1.1.1］螺浆烷与有机卤代烷烃的自由基开环反应。该反应以fac-Ir（ppy）3作为光催化剂，新戊腈作为溶剂，在蓝光照射下得到多种碘代BCP 衍生物。该反应条件温和，收率高，底物适用性广，非常适用于化合物的后期修饰。在此基础上，该课题组［15］发现BCP 碘代物在铁的催化下，可以直接与芳基或杂芳基格氏试剂发生熊田交叉耦合反应，从而高效地制备1，3-双碳基取代的BCP衍生物（图5）。

Figure 5 Photoredox-catalyzed radical reaction of organic halides with [1.1.1]propellane

2021年，Shin等［16］发现在可见光催化下，以N-氨基吡啶盐为原料，可以向螺浆烷中同时引入氨基和吡啶环两种官能团（图6）。在该反应过程中，N-氨基吡啶盐优先与乙酸根阴离子形成一个电子供体-受体复合物，从而在无需光催化剂的作用下，可以顺利地与［1.1.1］螺浆烷进行自由基开环反应。虽然该方法存在一定的局限性，例如BCP 基团一般处于吡啶氮原子的对位，但是此通用方法极大地拓展了BCP 的应用场景，具有非常重要的应用价值。

Figure 6 Strain-release aminopyridylation of [1.1.1]propellane

2021 年，Wong 等［17］报道了多催化体系下对［1.1.1］螺浆烷的不对称自由基开环反应，成功合成了一系列α-手性BCP 衍生物（图7）。该反应依次经历了光催化、有机催化和还原性氢原子转移催化过程，实现了在自由基开环过程中对于BCP的α位立体中心构型的控制。

Figure 7 Catalytic asymmetric synthesis of α-chiral BCPs

2.2.3 硅自由基参与的自由基反应 2020 年，Kondo 等［18］报道了硅自由基参与的［1.1.1］螺浆烷的开环反应，并首次向BCP 骨架中同时引入含硅官能团和含硼官能团（图8）。在光照条件下，作者以80%的收率得到硅硼化BCP 衍生物30。随后通过该化合物中C-Si键或（和）C-B 键的转化，合成了结构多样的BCP 衍生物。不过，鉴于有关C-Si 键转化的反应有限，所以该合成砌块在药物化学领域的应用会受到一定的限制。

Figure 8 UV-initiated silaboration of [1.1.1]propellane and further applications

2.2.4 多组分自由基开环反应 2017年，Kanazawa等［19］在密度泛函理论（DFT）计算的指导下，利用酰肼作为自由基前体，偶氮二甲酸二叔丁酯作为自由基受体，实现了首例铁催化［1.1.1］螺浆烷的自由基多组分碳胺化反应（图9）。所得产物经过简单的官能团转换，可以转变为3-取代BCP 氨基类化合物。

Figure 9 Iron(II)-catalyzed multicomponent carboamination of [1.1.1]propellane

2020 年，Kim 等［20］首次报道了以氮自由基引发的［1.1.1］螺浆烷三组分胺化反应（图10）。作者推测该三组分反应经历了3 个过程：首先，在光催化剂的作用下，产生酰胺基自由基。随后，酰胺基自由基与［1.1.1］螺浆烷发生自由开环反应，生成BCP 自由基。最后，3-酰胺化的BCP 自由基可以和多种试剂发生原子/基团转移反应，从而产生一系列结构新颖的BCP衍生物。

2020年，Zhang等［21］利用光催化下产生的烷基自由基先对［1.1.1］螺浆烷进行开环，然后所产生的BCP 自由基中间体在铜催化剂作用下与各种亲核试剂进行偶联反应（图11）。该方法条件温和，适用于不同类型的烷基自由基前体和多种N，P，S-亲核试剂。

Figure 10 Visible-light-mediated strain-release multicomponent reaction of [1.1.1]propellane with electrophilic nitrogen-radicals

Figure 11 Dual photoredox/coppercatalyzed three-component radical coupling of [1.1.1]propellane

虽然在大多数的情况下，［1.1.1］螺浆烷的自由基开环反应都可以得到理想的反应结果，但是该方法仍存在着一些局限性，例如反应条件要求严格，为了避免产生低聚物，需要严格控制反应的温度和浓度［3］。又如，在一些情况下，需要对［1.1.1］螺浆烷进行进一步纯化才能得到目标产物。此外，自由基开环反应可控性较差，有时候并不能得到预期的产物。例如Wiberg 等［22］发现，底物结构的微小改变会极大影响反应的结果（图12）。

2.3 亲核试剂介导的开环反应

2.3.1 有机锂试剂介导的开环反应 1990 年，Della 等［23］发现1-溴双环［1.1.1］戊烷（44）在叔丁基锂的作用下，通入二氧化碳可以得到化合物46。其反应机制为1-溴双环［1.1.1］戊烷先发生消除反应生成［1.1.1］螺浆烷，然后［1.1.1］螺浆烷在叔丁基锂的作用下开环生成叔丁基双环［1.1.1］戊基锂中间体45，最后在二氧化碳的存在下生成BCP 羧酸化合物（图13）。此外，4，4'-叔丁基联苯锂（LiDBB）和联苯基锂［24］均可以和［1.1.1］螺浆烷发生类似的开环反应。然而有趣的是，很少有报道以苯基锂或者甲基锂对［1.1.1］螺浆烷进行开环反应［25］。

2.3.2 格氏试剂介导的开环反应 格氏试剂介导的［1.1.1］螺浆烷的开环反应相比有机锂试剂而言较为困难。2000年，Messner等［25］发现在35 ℃条件下，以乙醚为溶剂，反应3~7 d，才能够以较高的收率得到3-芳基取代的BCP 溴化镁中间体。在此基础上，Makarov等［26］将反应温度提高至100 ℃，成功地在保持收率的同时将反应时间缩短至3 h之内（图14）。值得一提的是，3-芳基取代的BCP格氏试剂是一种重要的中间体，通过金属催化反应可以构建结构复杂的1，3-二取代的BCP 衍生物［25-27］。

Figure 12 Side reaction in the reactions of [1.1.1]propellane with free radicals

Figure 13 Addition of t-butyllithium to [l.l.l]propellane

Figure 14 Addition of Grignard reagents to [l.l.l]propellane

2.3.3 涡轮酰胺介导的开环反应 2016 年，Baran 课题组［28］发现，仲胺在i-PrMgCl·LiCl 的作用下先生成相应的“涡轮酰胺”亲核试剂，然后再对［1.1.1］螺浆烷进行开环加成反应，能够以较高的收率得到含有BCP 结构的叔胺类化合物（图15）。利用该方法，可以大规模地制备重要合成砌块双环［1.1.1］戊烷-1-胺（53）。

Figure15 Turbo-amide enabled ring opening of [1.1.1]propellane to access mono-substituted bicyclo [1.1.1]pentylamines

2.3.4 有机阴离子介导的开环反应 2018 年，Shelp等［29］发现原位生成的2-氮杂烯丙基阴离子在室温条件下能够快速地和［1.1.1］螺浆烷发生开环加成反应，从而以良好的收率得到BCP 苄基亚胺类化合物（图16）。随后，该课题组又发现在上述反应过程中添加频哪醇硼酸酯，可以顺利地得到BCP 苄亚胺频哪醇硼酸酯［30］。在此基础上，研究人员以醋酸钯为催化剂，实现了BCP 硼酸酯与卤代芳烃或杂芳烃的交叉偶联反应，这为芳基取代BCP衍生物的合成开辟了新的途径。

Figure 16 Reactions of 2-aryl-1,3-dithianes and [1.1.1]propellane

2.4 亲电试剂介导的开环反应

亲电试剂与［1.1.1］螺浆烷的反应特别的迅速，一般会生成四元开环产物。这是因为BCP 阳离子中间体不稳定，很容易发生重排反应。但是，Wiberg 等［31］发现3-碘取代的BCP 阳离子却相对稳定，可以相继和一些亲核试剂反应（图17）。

Figure 17 Reactions of [1.1.1]propellane with cationic species

3 其他合成方法

3.1 铑催化的BCP桥头C-H键官能团化

2020 年，Garlets 等［32］报道了通过双铑手性催化剂Rh2（S-TCPTAD）4合成α-手性BCP 分子的创新方法（图18）。研究表明，在该反应体系中，双铑催化剂可以选择性地活化3位的碳氢键，从而对其进行官能团化。

Figure 18 Enantioselective C-H functionalization of bicyclo [1.1.1]pentanes

3.2 2-亚甲基取代[1.1.1]螺浆烷的开环反应

2020 年，Zhao 等［33］以1，3-二氯丙酮为起始原料，经过4 步反应得到了2-亚甲基侧链取代的［1.1.1］螺浆烷中间体63（图19-A）。该化合物的中心键和［1.1.1］螺浆烷类似，也具有非常大的张力。基于该中间体，研究人员合成了多个极具应用价值的合成砌块，并成功地将其应用到药物化学之中。Ma 等［34］基于相似的中间体，以“涡轮酰胺”亲核试剂对其进行开环，合成了系列1-二烷基氨基-2-烷基双环-［1.1.1］戊烷衍生物（图19-B）。虽然此类方法有些冗长，但是这为1，2-或者1，2，3-取代的BCP 衍生物的合成提供了一条非常行之有效的策略，相信在不久的将来会得到广泛的应用。

3.3 分子内偶联环化反应

2021 年，Yang 等［35］通过分子内偶联环化的策略，成功地合成了多种具有挑战性的2-亚甲基取代的BCP 硼酸酯衍生物（图20-A）。值得一提的是，通过硼酸酯的简单转化，可以得到许多复杂的2-亚甲基取代的BCP衍生物（图20-B）。

Figure 19 Synthesis of 1,2-difunctionalized bicyclo [1.1.1]pentanes

Figure 20 Synthesis of BCP analogues via intramolecular cyclization

4 结 语

总之，BCP衍生物的合成已经取得了很大的进展，特别是［1.1.1］螺浆烷开环反应的开发，极大地推动了BCP 结构在药物化学中的应用。然而不可否认，目前的合成方法仍然存在着底物适用性差、反应条件苛刻等缺陷。未来，研究人员可以将一些新兴的技术方法（如电化学等）应用到BCP 衍生物的合成当中。此外，如何从现有的BCP 分子砌块出发，构建结构复杂的BCP 衍生物也值得进一步关注。