维生素D3辅助治疗对首发精神分裂症患者血清神经营养因子、氧化应激指标及临床疗效的影响

喻灏，丁迎，罗燕，郭萍，陈海英，孙琳

精神分裂症是一组病因未明的重性精神病；研究[1-2]提示，成年人血清25-羟基维生素D3[25-(OH)D3]的正常值为30～100 ng/ml，较低水平的血清维生素D与精神分裂症发病呈正相关。神经营养因子如脑源性神经生长因子(BDNF) 和神经生长因子(NGF)在神经细胞的发育、保护修复过程中发挥着重要的作用[3]；临床研究[4]显示，精神分裂症患者血清NGF和BDNF水平较正常人群显著降低。氧化应激是指体内氧化与抗氧化体系失衡，自由基大量增加，其作用于大脑可影响神经突触的可塑性及神经递质的传导，是精神分裂症重要的发病机制之一[5]。外周血氧化应激指标包括超氧化物歧化酶(T-SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、丙二醛(MDA)、过氧化氢酶(CAT)及总抗氧化能力(TAOC)。经本院医学伦理委员会批准，本研究给予血清维生素D水平降低的首发精神分裂症患者在抗精神病药治疗的同时加用活性维生素D，观察其对患者血清神经营养因子水平、氧化应激指标及临床疗效的影响。

1 对象和方法

1.1 对象 为2017年6月至2019年6月在本院精神科就诊的首发未用药的18～50岁的精神分裂症患者；入组者均符合美国《精神障碍诊断与统计手册》第5版(DSM-5)精神分裂症诊断标准；血清25-(OH)D3<30 ng/ml；阳性与阴性症状量表(PANSS)总分≥70分；入组者的监护人对本研究知情同意。排除标准：学习障碍或器质性脑疾病、先天或后天维生素D代谢障碍、已接受维生素D补充治疗、怀孕及内分泌紊乱的患者。脱落标准：更改治疗方案、患者提前出院或患者或其监护人撤销知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 用随机数字表法将入组者分为干预组和对照组；两组患者均接受常规利培酮(商品名：维思通)治疗，剂量为1～6 mg/d。在此基础上，干预组加用维生素D3(商品名：星鲨D)800 IU/d口服；对照组服用与维生素D3外观完全相同的安慰剂，由本院药剂科提供；疗程均为16周。

1.2.2 临床检测指标 分别于入组及疗程结束的次日晨取空腹静脉血5 ml。采用武汉华联科生物公司的ELISA试剂盒测定血清25-(OH)D3水平，单位为nmol/L;应用分光光度仪检测外周血氧化应激指标(T-SOD、GSH-PX、MDA、CAT及T-AOC)，试剂盒由南京建成提供，单位为U/ml；采用武汉博士德生物公司的ELISA试剂盒测定血清NGF和BDNF水平，单位为pg/ml。

1.2.3 临床评估 所有研究对象分别于入组及疗程结束时，由两名主治以上职称精神科医师对患者进行PANSS评分；PANSS分为阳性症状评分、阴性症状评分、一般病理评分，各条目采取1～7级评分，从无到严重；评分越高，症状越严重。治疗16周后，以治疗过程中出现的症状量表(TESS)评定不良反应。

2 结果

2.1 两组一般情况比较 共入组120例，每组各60例；疗程结束时，干预组12例脱落(5例撤销知情同意书、5例不良反应、2例搬家)；对照组11例脱落(7例撤销知情同意书、4例不良反应)；脱落数据不纳入统计。干预组：男28例，女20例；平均年龄(27.6±4.3) 岁,平均病程(8.7±3.4) 周,PANSS (83.91±8.83)分。对照组：男27例，女22例；平均年龄(28.1±3.8)岁,平均病程(7.5±4.1)周,PANSS (82.35±9.47)分。两组以上各项差异无统计学意义。

2.2 治疗前后两组PANSS评分比较 治疗前两组PANSS评分比较差异无统计学意义；治疗后，两组PANSS评分较治疗前明显降低(P均<0.05)；且干预组PANSS总分、阴性症状评分明显低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后PANSS评分比较

2.3 治疗前后两组血清25-(OH)D3、NGF、BDNF水平比较 治疗前两组血清中NGF、BDNF、25-(OH)D3水平差异无统计学意义；治疗后，干预组血清中25-(OH)D3、NGF水平明显高于治疗前及对照组(P均<0.05或P<0.01)。见表2。

表2 两组治疗前后血清25-(OH)D3、NGF与BDNF水平比较

2.4 治疗前后两组血清氧化应激指标水平比较 治疗前两组间及治疗前后对照组各项血清氧化应激指标水平差异无统计学意义；治疗后，干预组血清GSH-PX、SOD、T-AOC水平较治疗前及对照组明显升高(P均<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后血清氧化应激指标水平比较

2.5 两组TESS评分比较TESS评分对照组为(4.47±1.15)，干预组为(4.29±1.21)；两组间差异无统计学意义(t=0.747，P>0.05)。

3 讨论

维生素D可促进大脑和神经发育[6]。维生素D缺乏是众多神经精神疾病的重要诱因[7]。研究[8]提示，30～49岁的瑞典成年女性通过增加鱼类摄取，从而降低精神病样症状发生率。本研究发现，经16周维生素D3辅助利培酮联合治疗首发精神分裂症，干预组PANSS总分、阴性症状评分较对照组降低，此研究结果与Krivoy等[9]的报道较为一致。

NGF在神经元的发育与可塑性方面起着重要的作用[10]。本研究发现，经过16周VD3的辅助治疗，患者体内NGF水平显著增高。体外细胞实验显示，维生素D能显著促进大鼠海马细胞分泌NGF[11]。临床研究显示，叶酸联合维生素B12升高了精神分裂症患者血清中NGF水平，从而改善其临床症状[12]。

精神分裂症患者异常的氧化应激状态，使其体内BDNF水平显著低于对照组，最终导致认知功能损伤[13]。本研究发现，经过16周维生素D3联合利培酮治疗后，干预组血清中SOD、T-AOC水平较治疗前升高，且显著高于对照组。维生素D辅助利培酮，改善精神分裂症患者PANSS评分，其原因可能与调节机体氧化应激状态有关。综上所述，维生素D能改善首发精神分裂症患者患者的PANSS评分，其原因可能与提高血清中NGF水平，调节体内氧化应激状态有关。