15 Hz重复经颅磁刺激与多奈哌齐联合治疗阿尔茨海默病的效果

张水鸿　刘媛红　马兰

【摘要】 目的：分析采用15 Hz的重復经颅磁刺激与多奈哌齐联合治疗阿尔茨海默病的效果。方法：选取2019年8月-2021年2月于江西康宁医院老年医学科接受治疗的60例阿尔茨海默病（AD）患者，按照随机数字表法将其分为单一组与联合组，每组30例。单一组给予多奈哌齐口服治疗，联合组则在单一组的基础上加用重复经颅磁刺激（rTMS）治疗。比较两组患者的认知功能、生理自理能力、血清TNF-α、IL-6及不良反应发生情况。结果：治疗6、12、24周，联合组MMSE、MoCA评分均高于治疗前，ADL评分均低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）。单一组治疗12、24周的MMSE、MoCA评分均高于治疗前，ADL评分均低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗12、24周，联合组MMSE、MoCA评分均高于单一组，ADL评分均低于单一组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组TNF-α、IL-6水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后7 d，两组TNF-α、IL-6水平均低于治疗前，且联合组均低于单一组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：与单纯使用多奈哌齐相比，联合rTMS（15 Hz）共同治疗AD，可改善AD患者的认知功能及精神状态，提高其生活自理能力，调节血清TNF-α、IL-6水平，减轻神经细胞的炎症反应，安全性高，值得推广。

【关键字】 重复经颅磁刺激 多奈哌齐 阿尔茨海默病 认知障碍

The Effect of 15 Hz Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation Combined with Donepezil in the Treatment of Alzheimer’s Disease/ZHANG Shuihong， LIU Yuanhong， MA Lan. //Medical Innovation of China， 2022， 19（09）： 0-050

[Abstract] Objective： To analyze the effect of 15 Hz repetitive transcranial magnetic stimulation combined with Donepezil in the treatment of Alzheimer’s disease. Method： A total of 60 patients with Alzheimer’s disease （AD） who received treatment in the Geriatrics Department of Jiangxi Kangning Hospital from August 2019 to February 2021 were selected， they were divided into single group and combined group according to random number table method， with 30 patients in each group. Patients in the single group received oral Donepezil， while patients in the combined group received repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS） on the basis of the single group. The cognitive function， physiological self-care ability， serum TNF-α， IL-6 and the incidence of adverse reactions were compared between two groups. Result： At 6， 12 and 24 weeks of treatment， MMSE and MoCA scores in the combined group were higher than those before treatment， while ADL scores in the combined group were lower than those before treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）. MMSE and MoCA scores in the single group at 12 and 24 weeks of treatment were higher than those before treatment， ADL scores in the single group were lower than those before treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）. After 12 and 24 weeks of treatment， MMSE and MoCA scores in the combined group were higher than those in the single group， while ADL scores in the combined group were lower than those in the single group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in TNF-α and IL-6 levels between two groups （P>0.05）; 7 d after treatment， the levels of TNF-α and IL-6 in both groups were lower than those before treatment， and those in the combined group were lower than those in the single group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between two groups （P>0.05）. Conclusion： Compared with Donepezil alone， combined with rTMS （15 Hz） in the treatment of AD can improve the cognitive function and mental state of AD patients， improve their self-care ability， regulate the levels of serum TNF-α and IL-6， and relieve the inflammatory response of nerve cells， it has high safety and is worthy of promotion.

[Key words] Repetitive transcranial magnetic stimulation Donepezil Alzheimer’s disease Cognitive impairment

First-author’s address： Jiangxi Kangning Hospital， Nanchang 330103， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.09.012

阿尔茨海默病（AD）属于一种退行性疾病。该病多发于老年人，性别与发病率无显著相关性，患者的临床表现有记忆力、认知、行为等功能的下降及衰退[1]。有数据显示，随着国内老年化不断加剧，老年人的数量不断增加，当中约有1 800万的老年痴呆患者，阿尔茨海默病患者的占比超过了70%[2]。随着时间的推移，阿尔茨海默病患者会逐渐失去工作与生活的自理能力，给患者的家庭造成诸多的负面影响[3]。阿尔茨海默病的发病机制尚无统一的观点，有研究指出，机体中的β-淀粉样蛋白（Aβ）、炎症反应等与AD的发病、进展具有密切的关联[4]。目前临床上暂时还没有治疗AD的特效药物，主要是通过药物控制病情，缓解患者的临床症状，延缓其发展进程。但是，长时间的服用抗精神类药物，会加重不良反应，同时还可能对患者的神经功能造成损伤[5]。如何改善AD患者的总体结局，是广大神经内科工作者一直探讨的课题。为此，此次研究将针对AD患者给予两种不同的方案治疗，进行随机对照试验，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年8月-2021年2月于江西康宁医院老年医学科接受治疗的60例AD患者。纳入标准：（1）符合文献[5]中国痴呆与认知障碍诊治指南中阿尔茨海默病的诊断标准;（2）伴有幻觉、妄想、情感及行为障碍等精神病性症状，简易精神状态量表（MMSE）<24分;（3）入組前未进行任何抗精神病药物治疗，或停用抗精神病药物治疗4周以上;（4）阿尔茨海默病行为病理评定量表（BEHAVE-AD）≥8分。排除标准：（1）有严重身体疾患;（2）患有其他精神类疾病;（3）老年抑郁所引起的假性痴呆或其他因素造成的痴呆;（4）合并恶性肿瘤。按照随机数字表法将患者分为单一组和联合组，每组30例。本研究经过医院医学伦理委员会批准，患者家属均知情同意。

1.2 方法 单一组患者给予多奈哌齐（生产厂家：重庆植恩药业有限公司，批准文号：国药准字H20010723，规格：5 mg/片）睡前口服治疗，1片/次，1次/d;服药4周后，将药物剂量增加至2片/次，1次/d，服药时间不变，连续治疗24周。联合组患者则在单一组的基础上加用重复经颅磁刺激（rTMS）治疗，具体操作为，让患者保持身心放松的状态，平躺在治疗床上，调整刺激线圈的位置，使其与患者的颅骨表层相切，将线圈两圆相交点对准刺激点，刺激点位主要有左、右两侧背外侧额。将刺激的频率调为15 Hz，刺激强度阈值为80%，刺激5 s，间隔25 s，每个脑区30个序列，顺序由左到右，两侧共治疗30 min。前4周3次/周，4周后改为1次/周，连续治疗24周。

1.3 观察指标及判定标准 （1）比较两组精神状态。分别于治疗前和治疗6、12、24周后采用简明精神状态量表（mini-mental state examination，MMSE）对两组患者的精神状态进行评估，满分为30分，分数越高说明精神状态越好。（2）比较两组生活自理能力。分别于治疗前和治疗6、12、24周后采用日常生活能力（activies of daily living，ADL）对两组患者的生活自理能力进行评估，满分为56分，分数越高说明患者的生活自理能力越差。（3）比较两组认知功能。分别于治疗前、治疗6、12、24周后采用取蒙特利尔认知评估量表（MoCA）对两组AD患者的认知功能进行评估，满分为30分，分数越高说明患者的认知功能越好。（4）比较两组血清TNF-α、IL-6水平。分别于治疗前、治疗后7 d的早上7：00～7：30，取两组AD患者的空腹静脉血3 mL，用酶联免疫吸附法（ELISA）进行相关的测定。（5）比较两组不良反应发生情况。

1.4 统计学处理 采用SPSS 21.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 单一组男17例，女13例;年龄61～82岁，平均（68.23±5.14）岁;病程1～11年，平均（5.81±2.14）年;受教育时间3～16年，平均（10.84±3.21）年;BEHAVE-AD量表评分8～18分，平均（14.10±3.08）分。联合组男16例，女14例;年龄62～81岁，平均（69.56±6.33）岁;病程1～12年，平均（5.75±2.63）年;受教育时间2～16年，平均（10.12±4.38）年;BEHAVE-AD量表评分9～20分，平均（14.67±3.21）分。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组MMSE、ADL、MoCA评分比较 治疗前，两组MMSE、ADL、MoCA评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗6、12、24周，联合组MMSE、MoCA评分均高于治疗前，ADL评分均低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）。单一组治疗12、24周的MMSE、MoCA评分均高于治疗前，ADL评分均低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗12、24周，联合组MMSE、MoCA评分均高于单一组，ADL评分均低于单一组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 两组血清TNF-α、IL-6水平比较 治疗前，两组TNF-α、IL-6水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后7 d，两组TNF-α、IL-6水平均低于治疗前，且联合组均低于单一组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组不良反应发生情况比较 两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（字2=0.577，P>0.05）。且两组患者的不良反应症状轻，无须药物干预，均可自行缓解。见表3。

3 讨论

阿尔茨海默病是老年人的多发疾病之一，在老年科中极为多见[6-7]。调查显示，AD的发病率有逐年增升高的趋势，同时我国老龄化不断严重，AD患者的大幅增加会影响社会的正常发展和人们生活质量的提高[8]。寻求更好的AD治疗方案已迫在眉睫。目前，临床上多以药物控制病情发展为主，根据患者的实际情况予以对症治疗，改善患者的认知功能[9]。多奈哌齐是治疗AD的常用药物，属于新一代的可逆性胆碱酯酶抑制剂，药物进入人体后能有效地增加大脑内神经组织的乙酰胆碱水平，一定程度上改善患者的认知水平及自理能力[10]。报道指出，通过口服多奈哌齐在短期内能获得较为满意的治疗效果，长期服用会产生一定的依赖性[11]。另有研究表明，单一的使用多奈哌齐治疗AD，只能单纯的改善患者的临床症状，对AD的发展并无明显的作用[12]。多种有效的治疗方法联合使用，尽可能地保留患者的认知功能，是目前治疗AD的主要发展方向。于筝等[13]对82例AD患者进行前瞻性随机对照研究，对照组给予盐酸多奈哌齐治疗，观察组则加用补肾益智方治疗，结果显示，观察组对AD患者的认知功能、氧化应激反应的改善效果更为明显（P<0.05），体现了中西医联合治疗阿尔茨海默病的优势。

rTMS是一种可调节的神经调控技术，通过改变刺激的频率可以起到不同的治疗作用。研究证实，rTMS的刺激频率大于1 Hz时，能明显的增加治疗者的脑皮质兴奋度;当rTMS的刺激频率小于1 Hz时，可抑制治疗者的脑皮质兴奋[14]。Ahmed等[15]指出，对AD患者给予高频（>1 Hz）rTMS刺激能有效地改善患者的记忆力、执行力、注意力等重要认知功能。天津医科大学总医院的王菲等[16]对血管性的痴呆大鼠及给予不同频率的rTMS干预，结果显示，重复经颅磁刺激对认知功能障碍有治疗作用，其机制可能是rTMS能调节大脑皮层的血流情况，促进海马突触素、脑原性神经营养因子的表达，重塑大脑皮层局部架构，进而提高患者的记忆力。在本次研究中，治疗前，两组MMSE、ADL、MoCA评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗6、12、24周，联合组MMSE、MoCA评分均高于治疗前，ADL均低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）。单一组治疗12、24周的MMSE、MoCA均高于治疗前，ADL均低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗12、24周，聯合组MMSE、MoCA评分均高于同期单一组，ADL评分均低于同期单一组，差异均有统计学意义（P<0.05）。提示多奈哌齐联合高频rTMS能更有效地改善AD患者的精神状态及认知功能，提高其生活自理能力，这与过婷等[17]的研究基本相符。TNF-α是临床中多用的炎症因子指标，IL-6属于细胞因子的一种，可提高T细胞的活力，可调节多种细胞的生长及分化。机体中的星形胶质细胞与小胶质细胞可释放多种炎症因子，对少突胶质细胞的生长与髓鞘的形成具有一定的抑制作用，如若长时间得不到有效的控制，会使β-淀粉样蛋白出现沉积，进而对人体的神经组织造成伤害[18]。治疗后7 d，两组TNF-α、IL-6水平低于治疗前，且联合组均低于单一组，差异均有统计学意义（P<0.05）。提示多奈哌齐联合高频rTMS能更有效调节血清炎症因子水平，抑制神经组织细胞中的炎症反应。既往研究表示，采用rTMS治疗可能会出现癫痫、短暂性的听力功能障碍等较为严重的不良反应[19]。然在本次研究中，通过比较两组患者的不良反应得出，两组患者的不良反应发生率相当且症状轻微，可自行消退，这与rTMS治疗时所使用的频率有关。有报道指出，rTMS的频率>20 Hz，会大幅增加、加重患者的不良反应，本次研究所使用的刺激频率为15 Hz，实践过程中并未出现严重的不良反应，安全性较高，患者的耐受性好[20]。

综上所述，采用15 Hz重复经颅磁刺激与多奈哌齐联合治疗阿尔茨海默病，可以有效地改善患者的认知功能及精神状态，提高其生活自理能力，调节血清TNF-α、IL-6水平，减轻神经细胞的炎症反应，安全性高，值得推广。

参考文献

[1]李明希，张桂美，尚天玲，等.β-淀粉样蛋白诱导依赖caspase-1/GSDMD通路的细胞焦亡与阿尔兹海默病的研究进展[J].中国免疫学杂志，2021，37（24）：3070-3074.

[2]陈炜，李兴峰，陈业文，等.温脾通络开窍方通过抑制TNF-α/ROS/JNK分子改善阿尔兹海默症大鼠海马区病变[J].辽宁中医杂志，2021，48（11）：177-180，226.

[3]余泳波，夏晓琼，徐玉婷，等.舒芬太尼对阿尔茨海默症大鼠认知功能和氧化应激及炎症反应的影响[J].医学研究生学报，2021，34（10）：1019-1023.

[4]杨洁，郭晓敏，王安荣，等.中医辨证联合音乐干预对阿尔茨海默症患者生存质量变化及影响因素分析[J].四川中医，2021，39（7）：202-205.

[5]贾建平，魏翠柏.2018中国痴呆与认知障碍诊治指南（二）：阿尔茨海默病诊治指南[J].中华医学杂志，2018，98（13）：971-977.

[6]贾建平，王荫华，张振馨，等.中国痴呆与认知障碍诊治指南（三）：神经心理评估的量表选择[J].中华医学杂志，2011，91（11）：735-741.

[7]王百乔，林小茹，韩敏，等.二甲双胍对阿尔茨海默症模型大鼠认知功能障碍及PI3K/Akt通路的影响[J].实验动物与比较医学，2021，41（4）：313-320.

[8]乔娜娜，邵贺.多奈哌齐联合胞磷胆碱注射液治疗阿尔茨海默症的临床效果及对患者血清炎性因子水平的影响[J].临床医学研究与实践，2021，6（29）：68-70.

[9]马新欣，权乾坤，田苑，等.帕罗西汀治疗阿尔兹海默症合并抑郁对血清NE以及5-HT表达的影响[J].现代生物医学进展，2020，20（21）：4080-4083.

[10]王菁.多奈哌齐联合尼莫地平治疗阿尔茨海默症临床效果[J].慢性病学杂志，2020，21（2）：177-179.

[11]王琳，杜广清，齐琳.复方脑肽节苷脂联合多奈哌齐治疗阿尔茨海默症的临床研究[J].现代药物与临床，2018，33（8）：1907-1910.

[12]余新光，张艳阳.脑深部电刺激术在阿尔兹海默病中的应用进展[J].山东大学学报：医学版，2020，58（8）：22-27，33.

[13]于筝，周东升.补肾益智方联合多奈哌齐片治疗阿尔茨海默病的疗效及对Aβ、GSH-Px、SOD及MDA的影响[J].广东医学，2019，40（12）：1798-1802.

[14]雷幸幸，杜晓霞，宋鲁平.经颅直流电刺激在阿尔兹海默病中的应用进展[J].中国老年保健医学，2018，16（3）：65-69.

[15] AHMED M A，DARWISH E S，KHEDR E M，et al.Effects of low versus highfrequencies of repetitive transcranial magnetic stimulation on cognitive function and cortical excitability in Alzheimer’s dementia[J].Neurol，2012，259（1）：83-92.

[16]王菲，耿鑫，陶華英，等.重复经颅磁刺激对血管性痴呆大鼠海马CA1区BDNF、NMDAR1、SYN表达及超微结构的影响[J].中国神经精神疾病杂志，2010，36（7）：397-400.

[17]过婷，袁周玲，武曙燕，等.重复经颅磁刺激联合多奈哌齐治疗阿尔茨海默病的临床对照研究[J].中国康复，2016，31（1）：54-56.

[18]刘艳华，张玖龙，崔朋，等.低频重复经颅磁刺激治疗阿尔兹海默病的研究进展[J].国际精神病学杂志，2017，44（4）：592-594.

[19]孙钰烨，王敬灵，江文宇.重复经颅磁刺激在阿尔茨海默症认知功能治疗中的应用进展[J].国际老年医学杂志，2021，42（5）：309-312.

[20]李斌彬，周东丰，管振全，等.高频重复经颅磁刺激对健康被试者情绪词注意的影响[J].中国临床康复，2006，10（18）：1-3.

（收稿日期：2022-02-15）

基金项目：江西省卫生健康委科技计划项目（SKJP220201510）

①江西康宁医院 江西 南昌 330103

通信作者：张水鸿