miR-138-5p在癌症发展中的研究进展

朱家焱　吴映媚　刘志辉　周迎春

【摘要】 随着癌症发病率的逐年增加，癌症已经成为全世界国家的主要死亡原因。早期诊断、早期治疗对癌症发病起到最关键的作用。癌症的发生不仅是由于体内的基因突变，其表观遗传学的紊乱调控也是其发生的重要原因。近年来，micro RNAs在多种疾病中的生物进程受到关注，miR-138-5p在癌症的发生发展过程中可以起到抑癌基因的作用进而抑制癌细胞的侵入、转移和凋亡。在靶向治疗的应用方面，miR-138-5p在癌症的发生发展和诊治过程中发挥着重要的作用。本文就miR-138-5p在癌症发展中的研究进展作一简要综述。

【关键词】 miR-138-5p 癌症 抑癌基因

Research Progress of miR-138-5p in Cancer Development/ZHU Jiayan， WU Yingmei， LIU Zhihui， ZHOU Yingchun. //Medical Innovation of China， 2022， 19（09）： -184

[Abstract] As the incidence of cancer increases year by year， cancer has become the main cause of death in countries all over the world. Early diagnosis and early treatment play the most critical role in the incidence of cancer. The occurrence of cancer is not only due to genetic mutations in the body， but also the disordered regulation of its epigenetics is also an important reason for its occurrence. In recent years， the biological processes of micro RNAs in a variety of diseases have attracted attention， miR-138-5p can act as a tumor suppressor gene in the development and progression of cancer， thereby inhibiting the invasion， metastasis and apoptosis of cancer cells. In the application of targeted therapy， miR-138-5p plays an important role in the development， diagnosis and treatment of cancer. This paper reviews the recent progress of miR-138-5p’s role in development of cancer.

[Key words] miR-138-5p Cancer Tumor suppressor gene

First-author’s address： The First Clinical Medical College of Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine， Guangzhou 510405， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.09.044

肿瘤是全世界国家的一大死亡原因。肿瘤的发生是由体内和体外等诸多因素共同造成的。人类基因组中的RNA大多是非编码RNA（non-coding RNA，ncRNA），包括snRNA、lncRNA、microRNA、circRNA等，均不编码蛋白质。microRNA是指长度20～22个核苷酸的非编码RNA，参与许多调节途径包括发育、病毒防御、造血过程、器官形成、细胞增殖和凋亡、脂肪代谢等。

1 癌症

癌症是全世界所有国家的主要死亡原因。除了現有的负担之外，随着人口增长、年龄增长和采取增加癌症风险的生活方式行为，癌症病例和死亡人数预计将迅速增加[1]。肿瘤是由多因素共同作用诱发的机体局部组织细胞增生所形成的新生物，如分子遗传变异（基因突变、基因拷贝数变异、全新基因的产生、染色体异常改变、端粒酶活性存在等）[2]，外界因素（烟雾、辐射、病毒、不良生活习惯等）。肿瘤的形成是一个长期而渐进的过程，但是一般都会经历以下几个过程：癌前病变阶段、原位癌、浸润癌、局部或区域性淋巴结转移、远处播散。因此，在肿瘤发生早期阶段的及时诊断和治疗对患者的预后尤为重要。当今，肿瘤的主要治疗手段有：化疗、放疗、手术，还有近几年兴起的免疫疗法和靶向治疗。研究者依然致力于寻找有效的治疗靶点。

2 miRNA

2.1 miRNA的发现与来源 微小RNA（microRNAs）是20～22个核苷酸（nt）组成的广泛分布于病毒、植物以及人类等各种生物体中的内源性非蛋白编码小分子RNA，通过靶向结合mRNA的3’非翻译区（3-untranslated region，3’UTR），导致靶基因降解，进而阻断蛋白编码基因的表达来影响其靶基因的生物学功能[3]。1993年，Lee等[4]在秀丽小杆线虫中发现了lin-4基因，其产物长度为22个nt的非编码小RNA，可以和另一个lin-14基因编码的mRNA进行配对结合，进一步调控lin-14蛋白的翻译和生成。到目前为止，人体中的多种miRNA在癌症的发生发展过程中作为原癌基因或抑癌基因来控制相关蛋白的表达[5]。在胃癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等的癌症细胞系中都证明了，调控miRNA可以调节相关蛋白的合成，进一步控制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力[6-8]。

2.2 miRNA的生成与作用原理 miRNA基因大多位于基因的间隔区域，在细胞核内大多数由RNA聚合酶Ⅱ（RNA polymerase Ⅱ）合成一个长度约为1 000 nt的长链RNA即初始转录本（primary miRNA，pri-miRNA），然后pri-miRNA被Drosha-RNase酶剪切成带有茎环结构的由70个核苷酸组成的miRNA前体（pre-miRNA），miRNA前体在Ras相关核蛋白的GTP酶（Ran-GTP）依赖的分子输出蛋白5（Exportin5）的作用下从细胞核中被运送到胞浆中，然后在胞浆中被特异性酶RNase Ⅱ-Dicer剪切成长度为19～25 nt的双链miRNA，成熟的miRNA可以与靶基因的特异性蛋白结合形成miRNA沉默复合物（RNA-ininduced silencing complex，RISC），此复合物最终可以和靶基因的mRNA的3’非翻译区（3’-UTR）结合进而调控相关蛋白的表达[9-12]。

2.3 miR-138-5p miR-138在脊椎动物中高度保守[13]。两个主要转录物pri-miR-138-1和pri-miR-138-2分别编码在3号染色体（3p21）和16号染色体（16q13）上，并产生成熟的miR-138[14-15]。而miR-138-5p是miR-138家族成员之一，位于染色体Xq38.13[16]。目前研究证明，miR-138-5p在软骨细胞凋亡、帕金森病、骨髓间充质干细胞分化、椎间盘退变、心脏衰竭等的发生发展过程中均发挥着重要作用。也有很多研究证明在胰腺癌、胃癌、胶质母细胞瘤等癌症中，miR-138-5p对癌细胞的增殖、迁移具有抑制作用[17-19]。本文主要就miR-138-5p在肿瘤生长、转移、自噬、免疫、耐药、诊断、预后、生物治疗的研究进展进行综述。

3 miR-138-5p对肿瘤增殖的影响

癌症的三大特性之一是无限生长。由于各种致癌因素，正常细胞突变为癌细胞，而癌细胞能够无限增殖、破坏正常的细胞和邻近组织。正是因为癌细胞的增殖不受身体内部控制的特點，使得癌症的治疗变得十分的困难，因此抑制癌细胞无限增殖的特性对于抑制肿瘤发展起到重要作用。

3.1 miR-138-5p对肿瘤细胞生长的影响 叉头盒C1（FOXC1，601090，NG_009368.1），位于染色体6p25，是属于FOX基因家族的转录因子[20]。研究发现，FOXC1不仅在正常生理和病理条件下具有重要作用，而且是癌症进展的重要介质[21]。在胰腺癌中发现FOXC1在胰腺癌细胞系和原发性胰腺癌组织中总体上高表达，以及发现FOXC1下调对胰腺癌细胞生长具有抑制（抗增殖）作用[22]，支持了FOXC1可能在胰腺癌中作为增殖因子的观点。在前列腺癌中，Huang等[17]和Zhang等[23]分别经过细胞实验和临床肿瘤标本实验验证了miR-138-5p与FOXC1靶向结合，并下调FOXC1分子，对肿瘤的增殖具有抑制作用。在肺癌中，必需脂肪酸DHA及其代谢产物resolvin D1（RvD1）经由miR-138-5p/FOXC1途径抑制几种小鼠癌细胞系中的肿瘤生长[24]。

细胞周期蛋白（cyclin）和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）是细胞周期持续进行的重要物质。cyclin D3（CCND3）是D细胞周期蛋白家族的三个知名成员之一，在哺乳动物细胞周期机制中起着至关重要的作用[25-26]。CCND3激活后，周期蛋白依赖性激酶与CCND3结合并激活，然后CDK磷酸化一系列蛋白质以释放E2F转录因子，从而促进从G0/G1期到S期的发展[27-29]。在胶质母细胞瘤中，验证了miR-138-5p与CCND3的3’非翻译区结合，抑制CCND3的表达，进而阻滞了细胞间期G0/G1向S期的进程，最终抑制了胶质母细胞瘤细胞的生长和克隆[19]。在肺癌中，细胞周期蛋白依赖性激酶8（CDK8）也被验证为miR-138-5p的靶基因，miR-138-5p地过表达显著抑制CDK8的表达，并显著增加G0/G1期的细胞数量使细胞生长停滞[30]。磷脂酰肌醇三激酶/苏氨酸特异性蛋白激酶（phosphatidylinositide 3-kinases/protein kinase B，PI3K/AKT）可能是miR-138-5p在乳腺癌中的一条重要通路。Rasoolnezhad等[31]研究显示miR-138-5p靶向作用于PD-L1，通过抑制PI3K/AKT途径，发挥抗细胞增殖作用。在胃癌中，miR-138-5p靶向DEK抑制胃癌细胞增殖[32]。在膀胱癌，miR-138-5p靶向BIRC5抑制Survivin的表达，进而抑制膀胱癌细胞增殖[33]。

3.2 miR-138-5p对肿瘤细胞凋亡的影响 hTERT是端粒酶的催化亚基，在正常组织中被抑制，但在大多数人类肿瘤和永生组织中高表达，它也可能在肿瘤发生中起重要作用[34-36]。在结直肠癌中，miR-138-5p与hTERT的3’UTR结合，引起结直肠癌细胞凋亡增加[37]。在人视网膜母细胞瘤中，miR-138-5p与丙酮酸脱氢酶激酶1（PDK1）靶向结合进而抑制癌细胞生长，促进癌细胞凋亡[38]。在乳腺癌中，Rasoolnezhad等[31]验证了miRNA-138-5p通过上调Caspase-9和Caspase-3并在亚G1期阻滞细胞周期，诱导乳腺癌细胞凋亡。

4 miR-138-5p在肿瘤侵袭转移中的作用

4.1 miR-138-5p对上皮间质转化的作用 上皮-间质转化（EMT）代表一个生物程序，在此期间上皮细胞失去其上皮细胞表型并获得间皮的表型。癌症中的EMT通常与抗凋亡，侵入组织，癌症干细胞特征和癌症治疗耐药性有关。与EMT相关的转录因子有很多，其中研究最广泛的是TWIST1、TWIST2、SNAIL1、SNAIL2、ZEB1和ZEB2，所有这些都直接抑制了E-cadherin的表达，抑制上皮表型，并促进向间质状态的过渡。

ZEB2是一种转录因子，包含一个同源结构域和两个独立的锌指簇[39]。在EMT期间，ZEB2与E-钙粘蛋白基因启动子中的CACCT（G）结合，从而抑制其表达[40]。在肺腺癌中miR-138-5p靶向并下调ZEB2[41]，不管肺腺癌细胞是否用TGF-β1干预，敲除ZEB2依然抑制A549和H1299细胞的EMT、增殖和转移。此外，当miR-138-5p抑制剂和si-ZEB2共转染到肺腺癌细胞中时，si-ZEB2的抑制作用被miR-138-5p抑制剂显著逆转，这表明，miR138-5p通过靶向ZEB2抑制肺腺癌细胞的上皮间质转化、生长和转移。

波形蛋白（Vimentin）是最丰富和高度保守的Ⅲ型中间丝蛋白之一，参与细胞黏附、迁移和各种血管功能的组织和调节。它主要在间充质来源的细胞中表达，并经常被用作EMT的标志[42]。在胰腺癌中，miR-138-5p直接靶向结合VIM并使其表达下降，表明VIM通常在胰腺癌细胞系和癌组织中高表达，且下调VIM对胰腺癌细胞侵袭具有抑制（或抗增殖）作用[43]。

Snail作为导致EMT的多种信号通路的关键调节因子，其表达与肿瘤转移密切相关[44]。脊椎动物中已鉴定出三种Snail家族蛋白质：Snail1（Snail）、Snail2（Slug）和Snail3（Smuc），所有家族成员都编码转录阻遏物，并共享一个具有高度保守的C末端结构域的类似组织，该结构域包含4～6个C2H2型锌指，并结合到目标基因启动子中的E盒基序（5’-CANTG-3’）[45]。NFIB不仅能参与正常的躯体发育，它还能作为一种癌基因参与多种癌症的发生，在结直肠癌中，Xu等[46]验证了miR-138-5p通过靶向结合NFIB，抑制NFIB-Snail1轴，从而抑制结直肠癌细胞的迁移和增强对化疗药物的敏感性。

E-cadherin的丢失以及N-cadherin扩增常与癌症迁移和侵袭有关[47]。含菱形结构域蛋白1（rhomboid domain-containing protein 1，RHBDD1）在许多癌症中失调，是癌细胞细胞生物学行为的有效调节因子[48]。值得注意的是，RHBDD1作為乳腺细胞凋亡的抑制剂和细胞增殖、迁移和侵袭的诱导剂[49]。在Zhao等[50]研究中，miR-138-5p过表达通过靶向结合RHBDD1，显著增加了E-cadherin，降低了N-cadherin和Vimentin，表明miR-138-5p是RHBDD1的一个强有力的转录后调节因子，阻断了癌细胞的迁移和侵袭。

4.2 miR-138-5p对血管形成的作用 肿瘤为了在无氧和营养缺乏的环境中长到直径超过1～2 mm，必须发展血管培养，以有效运输氧气和营养物质[51]。许多miRNAs可以调控促血管生成因子生成，进而影响肿瘤血管的形成，miR-138-5p也不例外。

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）通过调节细胞周期和血管生成与侵袭性肿瘤生长相关[52]。在胃癌中，EGFR在胃癌组织中过表达，过表达miR-138-5p靶向结合EGFR，通过转录后途径影响EGFR在胃癌细胞中的生物活性，并抑制胃癌细胞的增殖和迁移[53]。在肺癌中，miR-138-5p靶向结合EGFR的3’-UTR并调控PI3K/AKT途径抑制了细胞的增殖、迁移和侵袭[54]。

5 miR-138-5p在肿瘤自噬中的作用

自噬是在细胞内分解代谢的过程，并且通过消除受损的细胞成分来控制蛋白质和细胞器质量。自噬具有双重作用，在癌症早期，自噬能抑制癌症的发生发展[55]，在癌症发展后期，癌症会诱导自噬并且依赖于自噬，因为癌症可以利用自噬的回收来维持线粒体功能和能量稳态，从而满足增长和增殖的需求。

自噬相关蛋白（autophagy-related proteins，ATG）在癌症的自噬过程中起着至关重要的作用。在非小细胞肺癌中，顺铂耐药A549细胞中，三结构域蛋白65（tripartite motif-containing proteins 65，TRIM65）的下调经由上调miR-138-5p并靶向结合并下调ATG7，进而抑制自噬和顺铂耐药[56]。在CD133、CD44阳性的肺癌干样细胞中发现自噬明显增强，miR-138-5p被上调，进一步研究发现自噬有助于维持肺癌干样细胞的自我更新和侵袭能力，而过表达的miR-138-5p通过抑制ATG7介导的自噬进而阻断肺癌干样细胞的自我更新和侵袭发挥抗肿瘤作用[57]。沉默调节因子1（sirtuin1，SIRT1）被认为是一种响应氧和葡萄糖剥夺而转移到细胞质中的核蛋白，导致对凋亡的敏感性增加[58]。有报道称SIRT1在自噬中起着至关重要的作用[59]。在胰腺癌中，研究者发现miR-138-5p特异性靶向SIRT1 3’非翻译区，并通过降低SIRT1的水平抑制自噬，SIRT1乙酰化FoxO1，并通过FoxO1/Rab7调节自噬[60]。SIRT1或Rab7敲除阻断了SIRT1/FoxO1/Rab7轴，并抑制了miR-138-5p诱导的自噬抑制。

6 miR-138-5p在肿瘤免疫中的作用

miR-138-5p靶向PD-L1，下调非小细胞肺癌中PD-L1，使miR-138-5p处理的小鼠的肿瘤浸润性树突状细胞上的CD80、CD86和I-ab等共刺激分子表达水平更高[61]，表明树突状细胞的成熟性增强，降低对树突状细胞（DC）的抑制作用，促进CTL介导的肿瘤细胞杀伤，增加T细胞增殖。此外，miR-138-5p还靶向PD-L1，下调树突状细胞中的PD-L1，以减轻肿瘤浸润性DC对T细胞的抑制。因此，miR-138-5p不仅具有抑制肿瘤细胞增殖的功能，还通过下调肿瘤细胞上的PDL1来调节免疫细胞。在乳腺癌中，miR-138-5p靶向结合乳腺癌细胞上的PD-L1，抑制PD-L1的表达，并调节T细胞中的效应细胞因子（TNF-α and IFN-γ显著上调，IL-10下调），抑制T细胞耗竭[31]。

7 miR-138-5p在臨床肿瘤中的作用

7.1 miR-138-5p在肿瘤诊断和预后中的作用 肿瘤严重影响患者的生活质量，早诊断早治疗至关重要。最近这些年，不同肿瘤中miRNA的表达差异成为大家研究的热点，与肿瘤标志物相结合，有助于肿瘤的筛查和预后诊断。

Zhao等[16]分析发现，与结直肠正常组织相比，miR-138-5p在结直肠癌组织中低表达，miR-138-5p低表达与晚期临床分期、淋巴结转移、较差的总体生存率相关，此外还是结直肠癌患者生存不良的独立预后因素。另外miRNAs可用于肺癌的早期诊断，利用血清hsa-miR-138-5p作为生物标志物来区分良性结节和恶性结节，可以降低CT扫描的假阳性率[62]。Yang等[63]发现miR-138-5p在人类肝细胞癌组织中和肝细胞癌细胞系明显表达下调，同时，与肝细胞癌的高分期和远处转移密切相关，此外，miR-138-5p水平较低的肝细胞癌患者的总生存期明显缩短。在区分肌肉浸润性膀胱癌和非肌肉浸润性膀胱癌时[64]，可发现miR-138-5p在肌肉浸润性膀胱癌中显著降低，另外还观察到miR-138-5p在肿瘤分期pT2和pT3～4的肿瘤之间的进一步下调，表明低表达与侵袭性表型相关。

7.2 miR-138-5p在肿瘤耐药中的作用 肿瘤耐药在肿瘤的发生发展和治疗过程中，是一个必然经历的环节，也是在肿瘤治疗上的一个极为重要的难题。在鼻咽癌，GAO等[65]发现了miR-138-5p通过靶向下调EIF4EBP1，EIF4EBP1的沉默增强了鼻咽癌细胞的辐射敏感性。在结直肠癌，miR138-5p靶向NFIB-Snail1轴以抑制结直肠癌细胞的迁移和氟尿嘧啶、多柔比星和顺铂化疗耐药性[46]。在胃癌中，miR-138-5p在顺铂耐药的SGC7901/DDP细胞系中的表达水平明显较低，Ning等[66]表明，上调miR-138-5p可能通过靶向抑制ERCC1和ERCC4的表达来增强DNA损伤修复和顺铂敏感性。在非小细胞肺癌，可以通过上调miR-138-5p的表达抑制GPR124增强肺癌细胞吉非替尼的敏感性[67]。前列腺癌中，高表达miR-138-5p靶向结合并抑制EZH2，提高了前列腺癌细胞对多西紫杉醇的敏感性[68]。肝癌中，miR-138-5p的增高可以靶向抑制长非编码RNA UCA1，通过抑制AKT/mTOR途径增强肝细胞癌细胞奥沙利铂的敏感性[69]。

8 结语与展望

肿瘤是造成死亡的一大原因，许多研究致力于揭示肿瘤的发生发展及其恶性生物学行为，但是其形成、转移和耐药机制至今仍不明确。miRNA与癌症之间的紧密联系已经被大量研究证明，其中miR-138-5p在不同肿瘤组织和肿瘤细胞较正常组织相比存在显著差异，且其在肿瘤发生、侵袭、转移、耐药的过程中发挥不可或缺的作用，因此miR-138-5p在癌症中的诊断和治疗中的价值日益凸显。

总而言之，近年来miR-138-5p在肿瘤领域的研究越来越深入，其中被阐明的作用机制只是冰山一角，仍有很多未被阐明的机制。miR-138-5p不仅可以作为肿瘤诊断预后判断的指标，为肿瘤的生物治疗提供靶点，还可能为临床治疗提供了新方向，而其中的更多机制，值得去探讨。

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（收稿日期：2021-08-11）

基金項目：广东省教育厅自然科学基金（2017KZDXM019）

①广州中医药大学第一临床医学院 广东 广州 510405

②广州中医药大学第一附属医院

通信作者：周迎春