沙库巴曲缬沙坦治疗老年高血压的疗效及安全性分析

周娇鸣，王永红

流行病学调查显示，中国成人高血压患病率为27.9%，估计患者人数近3 亿，且我国进行过的5 次全国范围内的高血压抽样调查表明高血压患病率呈现出总体增高的趋势［1-2］。 与欧美人群相比，亚洲地区的高血压人群有着更高的心血管事件风险［3］。多数患者需要两种或两种以上的降压药物，才能维持血压控制率。 沙库巴曲缬沙坦钠是血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibitor，ARNI）， 国际高血压学会发布的全球高血压实践指南已明确沙库巴曲缬沙坦也适用于高血压人群［4］。 2021 年，我国也制定了《沙库巴曲缬沙坦在高血压患者临床应用的中国专家建议》［5］。 目前，沙库巴曲缬沙坦治疗原发性高血压的国内综述及荟萃分析文献较多，真实世界研究较为缺乏［6］。 因此，本研究选取老年患者为研究对象，观察沙库巴曲缬沙坦治疗原发性高血压的效果及安全性。

1 对象与方法

1.1 对象 经本院伦理委员会批准，筛选2019 年10 月～2021 年8 月在长沙市第四医院初次诊断原发性高血压及招募的老年高血压患者。诊断标准依据《中国高血压防治指南2018 年修订版》［3］。 纳入标准：（1）年龄≥65 岁；（2）轻中度高血压；（3）伴有一项以上其他心血管危险因素，危险因素包括心血管病家族史、吸烟、腹型肥胖等；（4）无认知障碍，可清晰应答，签署知情同意书；排除标准：（1）继发性高血压；（2）严重肝肾功能障碍；（3）近6 个月内有急性心脑血管事件发作；（4） 合并严重心肌病等心血管系统疾病；（5）合并恶性肿瘤；（6）有血管性水肿史。

1.2 方法 初筛合格患者进入洗脱期，停用降压药2 周以上， 门诊复查坐位血压收缩压 （SBP） 140 ～179 mmHg 和（或）舒张压（DBP） 90 ～109 mmHg 的患者进入随机期。 共98 例患者进入随机期，由不参与门诊治疗人员将患者随机分成两组各49 例。 沙库巴曲缬沙坦组口服沙库巴曲缬沙坦（Novartis Pharma Schweiz AG、国药准字J20190002，100 mg ×14）100 mg/次，1 次/d， 替米沙坦组口服替米沙坦（Boehringer Ingelheim、 国药准字J20180016，80 mg× 7）40 mg/次，1 次/d；4 周后门诊随访，血压不达标者沙库巴曲缬沙坦调整为200 mg/次， 替米沙坦调整为80 mg/次；在治疗第12 周，血压达标患者继续使用相同的剂量，未达到目标血压的患者，增加其他药物联合治疗。 之后每3 个月门诊随访调整药物和剂量。

1.3 观察指标 由固定人员协助患者使用上臂式医用电子血压计测量坐位上肢血压，测量双臂的血压，使用SBP 读数较高的一侧，连续测量3 次，每次间隔1 min，记录后2 次血压值计算平均值。 比较患者进入随机期时，治疗后4 周、12 周时SBP、DBP 以及血压达标率。血压达标定义为收缩压＜140mmHg和舒张压＜90 mmHg。 比较治疗前及治疗12 周后患者谷丙转氨酶（ALT）、血肌酐（Scr）、血钾、血尿酸水平。 监测患者用药过程中发生的不良事件以及严重程度。

1.4 统计学处理 采用SPSS 24.0 统计软件对数据进行分析，计数资料以（%）表示，行χ2检验，计量数据以（±s）表示，同组间各时点的SBP 、DBP 等数据比较采用配对t 检验， 两组间同一时点的数据比较，服从近似正态分布则行t 检验，以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料 患者均完成研究， 无脱落病例。2 组性别、年龄、既往治疗史、吸烟史等差异均无统计学意义（P ＞0.05）。

2.2 治疗期间血压变化及血压达标率 与基线水平比较，治疗4 周后沙库巴曲缬沙坦组收缩压和舒张压降低值均高于替米沙坦组，其中收缩压组间差异有统计学意义（P ＜0.05）；12 周后沙库巴曲缬沙坦组收缩压和舒张压降低程度均高于替米沙坦组，组间差异均有统计学意义（P ＜0.05），见表1。 治疗12 周后，替米沙坦组血压达标率51.02%，沙库巴曲缬沙坦组血压达标率79.59%， 差异有统计学意义（χ2=8.827，P=0.002）。

表1 2 组老年高血压患者治疗4 周、12 周后血压下降值比较（mmHg，±s）

表1 2 组老年高血压患者治疗4 周、12 周后血压下降值比较（mmHg，±s）

组别 例数替米沙坦组 49沙库巴曲缬沙坦组 49 t 值P 值治疗4 周收缩压14.9 ± 2.1 16.1 ± 2.5 2.573 0.012治疗12 周舒张压 收缩压 舒张压4.8 ± 1.3 18.7 ± 3.3 6.7 ± 1.5 5.3 ± 1.4 25.9 ± 2.9 9.8 ± 1.9 1.832 10.676 8.964 0.070 0.000 0.000

2.3 治疗前后肝肾功能及血钾、尿酸变化 治疗前和治疗12 周后，2 组间同时点的ALT、Scr、血钾、血尿酸水平差异均无统计学意义（P ＞0.05），见表2。

表2 治疗前后ALT、Scr、血钾、血尿酸比较（±s）

表2 治疗前后ALT、Scr、血钾、血尿酸比较（±s）

组别 例数 ALT（U/L）Scr（umol/L）血钾（mmol/L）替米沙坦组 49治疗前 32.7 ± 6.9 84.5 ± 32.6 4.2 ± 0.5血尿酸（umol/L）362.9 ± 73.8治疗12 周后 34.3 ± 6.1 92.1 ± 40.4 4.2 ± 0.4 360.7 ± 59.6沙库巴曲缬沙坦组 49治疗前 30.9 ± 7.2 87.3 ± 38.3 4.1 ± 0.3 348.5 ± 65.1治疗12 周后 34.2 ± 6.8 90.8 ± 42.5 4.3 ± 0.5 t12 周组间比较 0.077 0.155 1.093 P12 周组间比较 0.939 0.877 0.277 357.0 ± 71.4 0.278 0.781

2.4 不良反应 替米沙坦组1 例患者出现直立性低血压，沙库巴曲缬沙坦组1 例患者咳嗽，两组不良反应发生率均为2.04%，组间比较无差异。不良反应程度均较轻，未行特殊干预，症状缓解，无因不良反应停药患者。

3 讨论

年龄是导致高血压的独立危险因素，老年人群大量脂质沉积， 动脉壁增厚导致动脉顺应性降低，引发老年高血压［7］。与中青年人群相比，老年高血压患者的心血管疾病风险增加了3 ～4 倍， 治疗老年高血压的理想药物应在安全有效地降低血压的同时尽可能降低心血管事件的发生率。

利尿钠肽系统（NPs）、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统对于心血管稳态的调节至关重要。 沙库巴曲缬沙坦是由脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素受体抑制剂缬沙坦组成的单一共晶体，是心血管领域首个双活性物质的共晶体，与复方制剂相比，共晶体结构具有药物溶解度和口服生物利用度高等明显优势［8］。

本研究结果显示，在用药第4 周时沙库巴曲缬沙坦组的SBP、DBP 均低于替米沙坦组， 其中SBP差异有统计学意义，DBP 差异无统计学意义， 在第12 周时上述指标差异均体现出统计学意义。高血压发病机制与水钠潴留和RAAS 系统的激活密切相关。 血管紧张素受体拮抗剂（ARB）通过抑制血管紧张素II 和血管紧张素I 型受体来抑制RMS 系统的异常激活，沙库巴曲缬沙坦作为双重抑制剂还可同时抑制脑啡肽酶发挥双重神经内分泌调节作用，通过抑制脑啡肽酶活性，延迟内源性NPs、血管紧张素Ⅱ、缓激肽等多种血管活性肽降解，以舒张血管平滑肌、促进水钠排泄。 此外，脑啡肽酶抑制剂还能提高缬沙坦的生物利用度，增强缬沙坦的降压作用。

因主动脉硬化及弹性减退，舒张期主动脉回缩力减小，老年高血压患者具有收缩压升高、脉压增大的特点。 本研究中，沙库巴曲缬沙坦组降低收缩压效果显著。 利尿钠肽具有血管舒张作用，可减轻大血管僵硬， 动脉硬化是收缩压升高的重要原因，因此，对于动脉硬化的老年高血压患者，沙库巴曲缬沙坦是更适合的治疗方案。 国外研究进一步观察了沙库巴曲缬沙坦对伴有动脉硬化的老年高血压患者的中心动脉收缩压和中心动脉脉压影响，结果表明与ARB 类相比， 沙库巴曲缬沙坦能更显著地降低上述指标［9］。

抗高血压药物的安全性和耐受性对老年患者尤为重要，因为老年人更容易出现肾肝损害，从而影响药代动力学，出现不良反应。 秦艳等［10］对国内沙库巴曲缬沙坦致不良反应进行了文献分析，发现接近60%的不良反应发生在61 ～80 岁年龄段。 本研究中，患者不良反应轻微，未出现血管神经性水肿、横纹肌溶解、高钾血症等严重不良反应，不良反应发生率低于国外文献报道，这可能与本研究从半量开始，逐步实现血压控制与耐受平衡有关［11］。 对于老年患者，在用药期间尤其是用药4 周内，需加强临床观察。

总体而言， 对于轻中度原发性老年高血压患者， 沙库巴曲缬沙坦的短期降压效果优于替米沙坦，且安全性及耐受性与ARB 类药物相当。