炎症因子及氧化应激指标在肝移植术后肺部感染预后预测中的价值

邹仁海，谢艳玲，田二云

(1.北京裕和中西医结合康复医院重症医学科，北京 100143；解放军总医院第三医学中心，2.重症医学科；3.器官移植科，北京 100039)

肝移植是目前学术界公认的针对终末期肝病的有效治疗手段，术后患者5年生存率可高达80%[1]。随着肝胆外科手术技术的不断进步，肝移植手术在临床开展越来越广泛。术后并发症是影响肝移植手术效果的主要因素，对异体肝脏移植术患者，术后需要长期应用免疫抑制剂消除免疫排斥反应，故术后感染风险明显升高，导致了患者术后远期预后不尽人意[2]。在肝移植术后感染中，最常见的是肺部感染，也是导致肝移植手术失败或患者术后死亡的主要原因[3]，感染初期对患者的预后进行有效的预测，对及时、合理制订临床决策具有重要意义。近年来，学术界针对多种血清生物学标志物在肝移植术后肺部感染预后预测中的作用进行了评价，但研究结果分歧较大，且缺乏对比不同标志物优劣的可靠临床证据[4]。本研究旨在分析炎症因子及氧化应激指标在肝移植术后肺部感染预后预测中的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月至2020年12月北京裕和中西医结合康复医院103例行肝脏移植术合并术后肺部感染患者为研究对象，根据预后不同分为死亡组(n=24)和存活组(n=79)。本研究方案符合《赫尔辛基宣言》要求，患者知情同意。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。纳入标准：(1)患者均因原发性肝癌、终末期肝硬化或其它终末期肝病择期行同种异体肝脏移植术，肝移植指征依据美国肝脏疾病研究学会(AASLD)、美国移植学研究学会(ATS)共同制订的《成人肝移植评估指南》[5]；(2)患者Child-Pugh评分为6～12分，美国麻醉医师协会(ASA)分级为Ⅱ～Ⅳ级；(3)临床资料完整；(4)手术治疗均成功，术后入住重症监护病房(ICU)观察治疗，ICU治疗中常规给予机械通气、抗菌药物预防感染、免疫抑制剂抗排斥及相关对症支持治疗；(5)于术后30 d内发生肺部感染，符合国家卫健委制订的《医院感染诊断标准(试行)》中的术后肺部感染诊断标准[6]，于确诊感染后在本院住院治疗直至康复出院或死亡。排除标准：(1)术前确诊合并慢性肺部疾病或发育畸形、肝脏外其它重要器官功能衰竭、意识障碍；(2)术前确诊存在肺部或全身性活动性感染的患者；(3)术前因消化道出血等原因大量输血的患者；(4)术中出现严重心律失常、血流动力学指标剧烈波动、大出血等明显应激反应的患者。

表1 两组患一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 通过查阅住院病案对两组患者的年龄、性别构成、体质量指数(BMI)、基础疾病、原发疾病、慢性肝炎病毒感染情况、Child-Pugh评分、术前血红蛋白(HGB)水平、手术时间、术中失血量等，其中，基础疾病包括糖尿病、高血压、冠心病、慢性肾病。

1.2.2 血清炎症因子及氧化应激指标检测 所有患者出现发热症状24 h内采集外周静脉血样本，采用7600型全自动血液生化分析仪(日本日立公司)检测血清降钙素原(PCT)、C反应蛋白(CRP)水平，检测试剂盒为仪器配套试剂盒；酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测血清白细胞介素-6(IL-6)、IL-10、肿瘤坏死因子TNF-α水平，ELISA试验盒购自美国R&D system公司；NanoDropOne超微量分光光度计(赛默飞世尔科技中国有限公司)检测血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平，检测试剂盒为仪器配套试剂盒。

1.3 观察指标

(1)血清炎症因子及氧化应激因子水平；(2)血清炎症因子及氧化应激指标对肝移植术后肺部感染预后的预测价值。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者血清炎症因子及氧化应激指标比较

死亡组患者血清PCT、IL-6、TNF-α、MDA水平高于存活组(P<0.05)；血清IL-10、SOD水平低于对照组(P<0.05)。两组患者血清CRP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者血清炎症因子及氧化应激指标比较

2.2 血清炎症因子及氧化应激指标对肝移植术后肺部感染预后的预测价值

ROC曲线分析显示，血清PCT、IL-6、TNF-α、MDA、IL-10、SOD水平预测患者预后的曲线下面积(AUC)比较，差异有统计学意义(P<0.05)，其中PCT最高，TNF-α次之。在Cut-off值下，IL-6预测的灵敏度最高，PCT和SOD预测的特异度最高。见表3。

表3 血清炎症因子及氧化应激指标对肝移植术后肺部感染预后的预测价值

3 讨论

肝移植术后肺部感染具有高发生率和高病死率的特点[7]。本研究结果显示，肝移植术后肺部感染患者的预后与其临床特征缺乏关联性。近年来，研究[8-9]发现，术前免疫功能、术中输血量、手术时间、重症监护室住院时间、术后留置鼻胃管时间、术后呼吸通气时间、术后凝血功能、术后急性排斥等多种因素均可对患者的术后肺部感染风险产生影响，但并未得出这些临床特征与患者预后存在独立相关性的结论。从临床实践分析，术后肺部感染患者的预后主要与其抗感染治疗效果有关，及时有效应用敏感性抗菌药物，彻底地杀灭病原微生物，防止继发性炎症反应对靶器官的危害，将感染对机体的影响程度控制在最低，是改善患者预后的关键环节[10]。相关研究[11]显示，同种异体肝移植术后肺部感染的常见病原菌以鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌等革兰阴性菌为主，临床分离的部分菌株对多种抗菌药物同时现在耐药。而术后气管插管时间、再次手术、持续性肾脏替代治疗、他克莫司血药浓度、术后急性肾功能衰竭等因素均会增加肝移植术后多药耐药菌的感染风险，从而对患者的预后产生不良影响[12-13]。可见，肝移植术后肺部感染的预后相关因素与感染易感因素的差异性较大，主要受到治疗因素和并发症情况影响，临床医生应从多维角度构建针对感染患者的预后预测模型。

本研究结果显示，在炎症标志物中，PCT、TNF-α在预测肝移植术后肺部感染中的价值较高，主要表现为较高的预测特异度，而IL-6、IL-10具有预测灵敏度较高的特点，但特异度过低。PCT是在临床上得到广泛应用的炎症性标志物，可用于感染性与非感染性疾病的鉴别诊断，不仅诊断效率高于白细胞计数(WBC)、红细胞沉降率(ESR)、IL-6、CRP等其它生物学指标，而且可有效鉴别诊断由病毒、细菌、真菌或其他非典型病原菌引起的感染。[14]。由于血清PCT水平与感染性疾病的严重程度密切相关，能够灵敏地反映疾病的恶化或好转，故临床医生能够通过监测病程中患者PCT水平的变化来指导抗菌药物的合理应用，对于感染性疾病的预后预测具有重要的意义[15]。近年来，研究[16-17]显示，不论是医院感染还是社区获得性感染患者，相同基线PCT水平患者的治疗有效率基本相近，随着基线PCT水平的升高，其治疗有效率逐渐降低。在针对心脏、肝脏等重要器官的手术治疗中，血清PCT水平均可用于辅助预测术后肺部感染患者的预后；在肝、肾等重要器官移植术后肺部感染中，患者血清PCT水平也与病情严重程度有相关性，可用于预测患者的预后，与本研究结果一致。但是，当感染患者合并有严重创伤、烧伤、中暑等疾病时，会影响PCT水平评价感染程度的灵敏度[18]，同时非典型病原菌感染也会影响PCT的预测效率，本研究也得出了类似的结论。TNF-α是由单核巨噬细胞产生的细胞炎症因子，能够参与炎症反应、免疫调节、组织修复等生物学过程，在抵御微生物侵袭的过程中发挥着重要的作用。机体内低水平TNF-α能够发挥抵抗感染的作用，但TNF-α过表达则会破坏机体的免疫平衡和炎症风暴，最终形成病理损伤[19]。在感染导致炎症损害中，TNF-α能够与IL-6、IL-12、IL-17、IL-22、IL-23等炎症因子协同作用，共同介导发热反应和针对靶器官的炎症损害[20]。近年来研究[21]结果显示，在肝移植术后并发肺部感染的诊断和病情评价中，TNF-α与PCT的AUC、灵敏度、特异度基本相当，均优于CRP；在术后肺部感染患者中，血清TNF-α水平也与其病情和预后具有相关性，与本研究结果一致，机制可能是外周血TNF-α水平的升高可能提示了患者机体辅助T细胞平衡由Th1向Th2偏移，并提示着术后缺血再灌注损伤的加剧，从而反映了患者的预后情况。

本研究还显示，氧化应激指标对预测患者预后也具有一定的价值，特别是SOD具有较高的特异度。在肺部感染的病理过程中，机体氧化应激过程产生的血清自由基一方面能够辅助杀灭病原菌，另一方面也会对机体组织器官造成损伤，而SOD是清除体内活性氧自由基的重要抗氧化物质，故是机体抗炎机制中的重要环节[22]。相关研究[23-24]显示，在肺部感染、急性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、阻塞性肺炎、肺癌等肺部炎症性疾病中，均可观察到机体SOD的大量消耗，肺部感染患者的血清SOD水平与其肺部感染评分呈负相关，可用于评价患者的病情严重程度，从而预测患者的预后，机制可能是病原微生物侵入气道后黏附于气道上皮细胞，从而产生氧化应激反应，而血清氧化应激指标水平反映了肺部组织的损害程度，从而能够反映患者的预后情况。但是，值得提出的是，本研究结果中报道的氧化应激指标在预测患者预后方面的效率偏低，在单独应用时均无法满足临床需求，故应与其它指标联合检测以提高预测效率。

综上所述，不同预后情况的肝移植术后肺部感染患者，在病程初期的血清炎症因子和氧化应激指标存在差异，临床医生可酌情综合应用辅助预后预测，并给予及时干预改善预后。