继发性噬血细胞综合征病因及生存分析研究

张 帆, 刘景华， 王吉刚， 刘彦琴， 佟丹江， 周 凡1.锦州医科大学北部战区总医院研究生培养基地,辽宁 沈阳 110016；.北部战区总医院 血液科,辽宁 沈阳 110016

噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome，HPS)是一种由于异常免疫激活引起过度炎症和组织破坏的罕见临床综合征，病死率高，常继发多种肿瘤、感染类疾病，诊断依赖一系列临床和实验室指标[1-2]。而血液恶性肿瘤相关HPS患者生存期较短，预后较差，复发或难治NK/T细胞淋巴瘤相关患者病亡率较高[3-4]。本研究旨在探讨继发于不同病因的HPS指标差异及影响患者生存因素。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013—2021年北部战区总医院初诊为HPS的33例患者为研究对象。男性17例，女性16例；年龄范围16～76岁，中位年龄54岁。根据患者病因分为3组。肿瘤相关组14例，男性6例，女性8例；年龄(49.50±16.78)岁。感染相关组12例，男性7例，女性5例；年龄(43.67±20.96)岁。不明原因组7例，男性4例，女性3例；年龄(46.57±17.26)岁。所有患者均由门诊或电话随访，末次随访日期为2021年7月31日。3组性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法 入院时收集患者临床指标，包括：性别、年龄、血常规、血生化、血清电解质、铁蛋白、凝血指标、NK细胞活性、可溶性白细胞介素2受体(soluble interleukin-2 receptor，sCD25)、总生存期以及体温高峰。比较3组患者的实验室指标，分析3组生存情况。应用Cox回归分析影响患者生存的因素。

2 结果

2.1 临床特征 33例患者均无家族史，其中，5例患者完善基因筛查，均未发现异常基因。肿瘤相关组患者HPS主要继发于急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤及血管免疫母细胞淋巴瘤。感染相关组患者均完善EB病毒DNA定量检测，其中确诊为EB病毒感染相关7例。所有患者均有发热，体温高峰出现在38.0℃～41.7℃。合并中枢神经系统症状6例、皮疹6例，脾大25例、肝大7例，治疗过程中出现浆膜腔积液16例以及腹腔淋巴结肿大3例。

2.2 3组患者实验室指标比较 与感染相关组、不明原因组比较，肿瘤相关组患者血清铁蛋白及β2微球蛋白明显较高；肿瘤相关组患者sCD25水平高于感染相关组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.3 3组患者生存分析曲线 肿瘤相关组患者中位总生存期为23 d，低于不明原因组的747 d，差异有统计学意义(P<0.05)。见图1。

图1 33例HPS患者生存分析曲线图

2.4 影响患者生存相关因素分析 应用Cox回归分析相关临床指标对患者预后的影响，单因素分析结果显示抗核抗体、β2微球蛋白、白细胞、年龄、部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、总胆红素(total bilirubin，TBIL)、直接胆红素(direct bilirubin，DBIL)、肌酐、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)、铁蛋白、血小板、脾大、中枢神经系统症状及皮肤巩膜黄染均为总生存期的影响因素(P<0.05)。见表2。多因素分析结果显示，白细胞、血小板、抗核抗体、血清肌酐、碱性磷酸酶、脾大及铁蛋白为影响生存时间的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表2 影响患者生存相关单因素分析

表3 影响患者生存相关多因素分析

3 讨论

HPS常继发于多种疾病，生存期差异显著，及时诊断并予以治疗显得尤为重要。本研究选取我院33例HPS患者临床特点进行分析，旨在提高诊疗水平，延长患者生存时间。33例HPS患者总体预后较差，其中，肿瘤相关HPS患者中位生存期最短，总体预后最差，不明原因组患者相对预后较好。多因素分析显示抗核抗体、血清肌酐、碱性磷酸酶、血清铁蛋白、白细胞、血小板指标以及患者出现脾大为影响生存时间的独立危险因素，本研究结果与既往研究一致[5-6]。既往研究结果表明，恶性肿瘤相关HPS的死亡率增加；Li等[7]研究显示，恶性肿瘤、血小板低、LDH较高的患者死亡风险较高，生存期较短，应尽快进行全身靶向治疗。Jiang等[8]研究结果显示，血清β2微球蛋白与肿瘤相关HPS患者总生存期较短相关。本研究通过单因素分析显示β2微球蛋白为影响患者生存时间的危险因素。Chen等[9]研究显示，成人恶性肿瘤相关HPS入院30 d内病死率为20%，存活率较差。APTT截断值44.35 s被认为是病死率的强预测因素。本研究显示APTT延长为影响生存危险因素。Paul等[10]研究显示，HPS患者诊断时存在低钠血症、高胆红素血症、凝血障碍和sCD25升高预示着预后不良。本研究显示肿瘤相关HPS容易出现高胆红素血症，可能与肝功能受损有关。Zhou等[11]研究结果显示，恶性肿瘤HPS患者存活率较差,年龄≥60岁、血小板低及凝血酶原时间延长的恶性肿瘤患者生存率较低。本研究多因素分析结果显示，白细胞及血小板计数均为影响生存时间的独立危险因素。此外，本研究发现抗核抗体、血清肌酐、碱性磷酸酶、血清铁蛋白以及患者出现脾大均为影响患者预后的独立因素。Otrock等[6]研究显示，肾功能不全和低纤维蛋白原血症是成人HPS早期死亡的预测因素。肿瘤相关HPS血清铁蛋白相对较高，且为影响生存时间的独立预后因素。既往研究结果显示，较高的血清铁蛋白是预后不良的独立预测因素[1,12-13]。本研究中患者白蛋白均较低，但各组之间差异无统计学意义，这与既往研究结果略有差异[5,14-15]。可能与本研究样本量小，存在一定选择偏倚有关。本研究单因素分析显示出现中枢神经系统症状对生存时间的影响具有统计学意义，且为影响生存时间的危险因素；与既往研究结果一致[5,12,16-17]。治疗过程中应重视患者是否出现中枢神经系统症状，及时采取措施，减少患者病死率。

综上所述，白细胞、血小板、抗核抗体、肌酐、碱性磷酸酶、脾大及铁蛋白为影响HPS患者生存时间的独立危险因素。肿瘤相关组患者总生存期低于不明原因组。此外，可以根据临床指标追踪HPS继发病因，进而判断患者生存，更好指导治疗。