治疗炎症性肠病常见的生物制剂

杨花花 周旭春 黄怡 文友飞

[摘要]免疫机制在炎症性肠病（IBD）的发病中起着重要作用，生物制剂针对此机制起作用，治疗 IBD 疗效显著。虽然可供选择的生物制剂越来越多，但众多的生物制剂如何进行选择？对英夫利昔单抗（IFX）失应答的患者下一步治疗优先选择哪种生物制剂？本文从 IBD 的发病机制出发，对临床上常用的生物制剂进行总结和比较，以帮助临床医生做出选择。

[关键词]炎症性肠病;发病机制;生物制剂;失应答

[中图分类号] R574  [文献标识码] A   [文章编号]2095-0616（2022）08-0068-04

Common biological agents for the treatment of inflammatorybowel disease

YANG  Huahua    ZHOU  Xuchun    HUANG  Yi    WEN  Youfei

1. Department of Gastroenterology， the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 400016， China;2. Department of Gastroenterology， the Affiliated Hospital of Guizhou Medical University， Guizhou， Guiyang 550025， China

[Abstract] Immune mechanisms play an important role in the pathogenesis of Inflammatory bowel disease （IBD）. Biologics agents targeting the immune process are effective in the treatment of IBD. Although there are many biologics available， clinicians are often confused about how to choose from them？ Which biological agent is preferred for patients who fail to respond to Infliximab （IFX） in the next treatment？ In this paper， we will provide an overview of the pathogenesis， summarize and compare commonly biological agents， as well as discuss the therapeutic options of IBD.

[Keywords] Inflammatory bowel disease; Pathogenesis; Biological agents; Loss of response

炎癥性肠病（inflammatory bowel disease，IB）主要包括克罗恩病（Crohn's disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC），发病机制尚不完全清楚。研究发现免疫机制在其发病中起着重要作用，生物制剂针对免疫机制起作用，广泛应用于IBD患者的治疗，抗肿瘤坏死因子—α制剂（抗TNF—α制剂）最早使用。由于IBD发病的异质性和生物制剂的免疫原性，部分患者出现失应答，新型生物制剂乌司奴单抗（UST）和维多珠单抗（VDZ）等，对失应答患者显示出较好的治疗效果。

1 IBD的发病机制

IBD是遗传背景下，环境因素、肠道菌群、肠黏膜屏障和机体免疫系统共同参与导致的慢性非特异性炎性疾病。长期吸烟、高饱和脂肪酸饮食、经常使用抗生素以及肠道微生物感染等环境因素作用于具有遗传易感性的个体，造成个体肠道菌群的紊乱，机体从而启动先天性和适应性免疫应答，造成肠黏膜屏障损伤口。肠黏膜屏障由肠上皮细胞以及树突状细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和固有淋巴细胞等肠固有免疫细胞组成，在遇到外源性抗原和致病微生物后，树突状细胞启动促炎和抗炎信号，激活局部和循环中的中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞等炎症细胞迁移到炎症肠段，这一过程依赖于淋巴细胞表面的整合素与血管内皮细胞表面的黏附分子的相互识别。然后，聚集在肠黏膜的炎症细胞继续产生炎症因子和黏附分子，包括肿瘤坏死因子—α（TNF—α）白介素—1β（IL—1β）、IL—12、IL—17以及IL—23等，这些炎症因子招募更多的炎症细胞聚集，产生级联放大的免疫反应，导致肠道炎症持续存在。最终，肠黏膜中各种抗炎及促炎因子的失衡导致了肠黏膜损伤。研究发现参与CD和UC发病过程的免疫的细胞有所不同，CD主要由过量的Th1和Th17细胞免疫应答介导，而UC主要由Th2细胞免疫应答介导;不同患者参与发病过程的免疫应答细胞不同，这导致IBD患者疾病表型及治疗疗效的差异121。

生物制剂通过抑制各种炎症因子或者通过抑制炎症细胞向肠道聚集发挥抗炎作用，前者如抗TNF-α制剂、抗IL-12/IL-23抗体及Janus 激酶（JAK）抑制剂等，后者如抗整合素抗体及1-磷酸鞘氨醇受体激动剂等。临床常用的几种生物制剂包括抗 TNF-α制剂、抗 IL-12/IL-23抗体和抗整合素抗体。

2常用的生物制剂

2.1 抗TNF-α制剂

在活动期 IBD 患者的血清中可检测出高浓度的 TNF-α， TNF-α由活化的巨噬细胞产生，是一种强效的促炎因子，包括可溶型和膜结合型两种形式，分别与 TNFR1和 TNFR2受体结合，诱导细胞内信号级联，通过促进凋亡、调节细胞增殖及促进细胞因子分泌等多种作用引发级联反应，导致肠黏膜发生炎症损伤。抗 TNF-α制剂特异性结合TNF-α，通过中和或诱导炎症细胞凋亡以及形成调节性巨噬细胞等机制抑制其引起的免疫反应，诱导并维持病情缓解[3]。近期研究还发现抗 TNF-α制剂可通过巨噬细胞 IL-10信号传导发挥作用，而巨噬细胞无法对 IL-10信号应答是部分 IBD 患者对抗 TNF-α制剂无反应的可能机制之一[4]。抗TNF-α制剂以英夫利昔单抗（IFX）和阿达木单抗（ADA）最常用。IFX 可诱导 IBD 患者实现临床应答，维持病情缓解，治疗 IBD 效果显著;ADA 诱导中重度 CD 患者12周及52周的临床缓解率均高于安慰剂，两者广泛用于 IBD 患者的治疗[5-6]。

2.2 抗IL-12/IL-23抗体

IL-12/IL-23是另一重要的炎性因子，由树突状细胞产生，是异源二聚体细胞因子，两者有共同的 p40亚基。IL-12和 IL-23与受体结合后，下游被激活的 JAK 信号通路引发一系列基因表达来发挥致病作用。IL-12可诱导初始 CD4+T 细胞向 Th1细胞分化， IL-23诱导 T 细胞向 Th17细胞分化， Th1和 Th17细胞可产生γ-干扰素、IL-17和肿瘤坏死因子等炎症因子，加重肠道炎症反应[7]。UST 可拮抗 IL-12/IL-23共有的 p40亚基，最早用于治疗银屑病，近几年批准用于治疗 CD。UNITI-1试验纳入对 TNF-α制剂治疗无反应的 CD 患者， UNITI-2纳入传统治疗失败的 CD 患者，完成 UNITI-l 及 UNITI-2诱导试验的患者进入 IM- UNITI 试验维持治疗，结果发现接受 UST 治疗组第6周的反应率及第44周的缓解率均高于安慰剂组[8]。安全性方面，对 CD 患者随访3年发现，UST 治疗组患者年总不良事件、严重不良事件及严重感染发生率均和安慰剂组相似，安全性良好[9]。

2.3 抗整合素抗体

除了靶向炎性因子外，抑制炎症细胞向肠道转运是生物治疗的另一靶点，位于免疫细胞表面的整合素介导炎症细胞与血管内皮细胞和黏膜上皮细胞的紧密黏附，促进炎症细胞向肠黏膜迁移。表达于免疫细胞表面的整合素分为三类：α4β1整合素，α4β7整合素以及αEβ7整合素，分别与血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）、黏膜定位细胞黏附分子-1（MADCAM-1）以及上皮细胞钙黏蛋白结合，负责将炎症细胞运送至指定部位。其中，α4β7整合素只表达于肠道特异性的淋巴细胞表面，通过与 MADCAM-1结合，介导炎症细胞迁移至肠黏膜[10]。VDZ 是一种抗α4β7整合素抗体，特异性阻断α4β7整合素与胃肠道血管细胞黏附分子结合，抑制炎症细胞向肠道聚集，减轻肠道炎症反应，具有肠道选择性。与安慰剂组比较，VDZ 诱导中重度 UC 患者第6周的临床反应率和第52周的临床缓解率均较高，而不良事件发生率两者相似[11]。同样，在 CD 患者中，观察到 VDZ 在临床反应及缓解方面亦均优于安慰剂[12]。长期的随访发现 VDZ 感染事件的发生率和安慰剂相似，非感染事件最常见的为关节疼痛，发生率为2.9%，总体安全性良好[13]。

另一种抗整合素抗体那他珠单抗作用于整合素分子α4亚基，非特异性阻断α4β1和α4β7整合素，除了抑制炎症细胞向肠道迁移外，还可阻断α4β1与 VCAM-1的相互作用，阻断淋巴细胞向中枢神经系统的归巢，可能造成中枢神经系统脱髓鞘，已很少使用。

3生物制剂的比较

生物制剂由于良好的疗效及安全性广泛应用于临床，其中抗 TNF-α制剂使用最广。新型生物制剂和抗 TNF-α制剂比较是否更优？虽然大部分患者对抗 TNF-α制剂反应较好，但10%～30%的 CD 患者对抗 TNF-α制剂原发性无应答，最初起效的患者中，20%～40%的患者出现继发性失应答[14]。对于失应答患者，推荐进行药物浓度及抗抗体水平检测以指导治疗。抗抗体水平不高时可考虑剂量强化及添加免疫抑制剂等重新诱导反应，当检测到抗抗体效价较高时，下一步可考虑转换治疗，优先进行同类转换还是直接转向其他类别的生物制剂？回答这些问题需要进行生物制剂的比较，回顾性研究首先对生物制剂的效果及安全性进行了比较。

3.1  UC中生物制剂的比较

有研究[15]发现 IFX 和 ADA 治疗中重度 UC 患者第8周及第52周的临床反应率、临床缓解率及不良事件发生率无显著差异，但也有研究[16]發现ADA 治疗严重感染风险更高，不同的研究结果略有差异，但 IFX 和 ADA 对中重度 UC 患者似乎同样有效。首个“头对头”的随机对照研究对 VDZ 和抗TNF-α制剂进行了比较，发现在第52周的临床缓解和内镜改善方面， VDZ 均优于 ADA[17]。且无论是在未接受过抗 TNF-α制剂治疗还是在抗 TNF-α制剂治疗失败的患者中，无论是与 IFX 比较还是与ADA 比较， VDZ 均有优势[18]。安全性方面， VDZ组 UC 患者严重不良事件和严重感染的发生率显著低于抗 TNF-α制剂组[19]。

3.2  CD中生物制剂的比较

研究发现无论是在抗 TNF-α制剂治疗失败还是在未使用过抗 TNF-α制剂治疗的 CD 患者中， ADA 和 IFX 治疗的临床反应率及缓解率均无差异，两者疗效相似，且不良反应发生率无差异[20]。不同于 UC、CD 患者失应答常见，生物制剂的免疫原性被认为是失应答的主要原因。IFX 是人鼠嵌合型的单克隆抗体，ADA 是全人源抗体，人源化抗体免疫原性低于嵌合型抗体，故理论上ADA 比 IFX 失应答率更低，但是临床中并未发现此优势[21]。而新型生物制剂和抗 TNF-α制剂的比较显示，在失应答的患者中，UST 组52周的临床缓解率高于 VDZ 组，而感染及其他不良事件发生率两者相似[22]。与抗 TNF-α制剂比较， UST仍有优势[23]。而 VDZ 与抗 TNF-α制剂比较，非感染性严重不良事件发生率较低，临床缓解两者无明显差异[24]。

总之，无论是在未接受过抗 TNF-α制剂治疗的患者还是在既往失败的患者中，VDZ 治疗UC 的疗效均优于抗 TNF-α制剂，安全性更好，可作为中重度 UC 的一线治疗。而 ADA 和 IFX治疗 CD 疗效相似，临床上可以结合患者的实际情况进行选择。在抗 TNF-α制剂治疗失败的CD 患者中，相较于 VDZ 和抗 TNF-α制剂， UST疗效更优;而 VDZ 与抗 TNF-α制剂相比安全性更好，提示 CD 患者在 IFX 治疗失败后，可以优先考虑转换为 UST 或者 VDZ，而不是同类的 ADA。

除了考慮疗效及安全性，还应考虑生物制剂的免疫原性、给药方式、起效时间、治疗持久性以及长期用药的费用问题。新型生物制剂的免疫原性低，抗抗体的发生减少，失应答可能较少。给药方式上，静脉给药患者长期的依从性优于皮下给药，但是皮下给药更方便。起效时间上，肠道选择性的 VDZ 起效慢于其他三个系统性作用的生物制剂。而对于有肠外表现的患者，如 CD 合并银屑病的患者， UST 可能是其理想的选择。来自美国的数据显示在成本-效益方面抗 TNF-α制剂较新型生物制剂更有优势[25]，由于医保政策的不同，生物制剂在我国 IBD 患者中的成本-效益有待进一步研究。

4结语

生物制剂通过抑制过度激活的肠黏膜免疫反应来治疗 IBD。与抗 TNF-α制剂比较，新型生物制剂疗效更优、不良反应更少，可以优先考虑。未来仍需“头对头”的比较研究以阐明各种生物制剂的优势。

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（收稿日期：2021-05-18）