125I放射性粒子植入联合支气管动脉灌注化疗治疗晚期非小细胞肺癌效果及安全性的meta分析

冯江峰 赵振华 王挺 杨建峰 胡红杰

[摘要]目的系统评价125I 放射性粒子植入联合支气管动脉灌注化疗与单纯支气管动脉灌注或静脉化疗治疗晚期非小细胞肺癌的效果及安全性。方法通过计算机检索 PubMed、Cochrane Library、中国知识资源总库（CNKI）、万方、维普、中国生物医学文献数据库（CBM）等国内外数据库中2000年1月1日至2020年12月31日有关125I 放射性粒子植入联合支气管动脉灌注化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌的随机对照试验（RCT）研究文献，提取客观缓解率、疾病控制率、中位生存时间、1年生存率及不良反应发生率等指标，采用RevMan 5.3及 STATA 15.1统计学软件进行 meta 分析。结果最终纳入10篇文献，共计893例晚期非小细胞肺癌患者。meta 分析结果显示，125I 放射性粒子植入联合支气管动脉灌注化疗治疗晚期非小细胞肺癌明显优于单纯支气管动脉灌注或静脉化疗，客观缓解率（OR=1.91，95% CI：1.61～2.21， P <0.05），疾病控制率（OR=1.30，95%CI：1.20～1.42， P <0.05），中位生存时间（97.3 d，95%CI：60.00～134.59， P <0.05），1年生存率（ OR=1.43，95%CI：1.22～1.67， P <0.05），差异有统计学意义（P <0.05）。两组恶心呕吐发生率（OR=0.70，95% CI：0.42～1.15，P=0.16）、骨髓抑制发生率（OR=1.04，95% CI：0.65～1.66，P=0.88）比较，差异无统计学意义（P >0.05）。结论125I 放射性粒子植入联合支气管动脉灌注化疗对晚期 NSCLC 的有效率明显高于单纯支气管动脉灌注或静脉化疗，且具有良好的安全性，可作为晚期非小细胞肺癌局部治疗的有效治疗手段。

[关键詞]非小细胞肺癌;粒子植入;支气管动脉灌注化疗; meta 分析

[中图分类号] R734.2  [文献标识码] A   [文章编号]2095-0616（2022）08-0037-05

Meta-analysis on efficacy and safety of 125I seed implantation combined with bronchial arterial infusion chemotherapy foradvanced non-small cell lung cancer

FENG  Jiangfeng1      ZHAO  Zhenhua1      WANG  Ting1YANG  JianfengHU  Hongjie2

1.Department of Radiology， Shaoxing Hospital of Zhejiang University （Shaoxing People’s Hospital）， Zhejiang， Shaoxing 312000， China;2. Department of Radiology， Sir Run Run Shaw Hospital， Zhejiang University School of Medicine， Zhejiang， Hangzhou 310016， China

[Abstract] Objective  To evaluate the efficacy and safety of 125I seed implantation combined with bronchial arterial infusion chemotherapy versus bronchial arterial infusion or intravenous chemotherapy in the treatment of advanced non-small cell lung cancer. Methods PubMed and Cochrane were searched by computer Library， CNKI， Wanfang， VIP， CBM and other domestic and foreign databases from January 1， 2000 to December 31， 2020 about 125I seed implantation combined with bronchial arterial infusion chemotherapy in the treatment of advanced non-small cell lung cancer （NSCLC），objective response rate， disease control rate， median survival time， 1-year survival rate and incidence of adverse reactions were extracted， and meta-analysis was performed using RevMan 5.3 and STATA 15.1 statistical software. Results A total of 893 patients with advanced NSCLC were included in 10 literatures.Meta-analysis results showed that 125I seed implantation combined with bronchial arterial infusion chemotherapy was significantly superior to bronchial arterial infusion or intravenous chemotherapy alone in the treatment of advanced NSCLC，with objective remission rate （OR=1.91， 95%CI：1.61-2.21， P <0.05）， disease control rate（OR=1.30， 95%CI：1.20-1.42， P <0.05）， median survival time （97.3 days， 95%CI：60.00-134.59， P <0.05）， and

1-year survival rate （OR=1.43， 95%CI：1.22-1.67， P <0.05），the differences were statistically significant（P <0.05）.There were no significant differences in the incidence of nausea and vomiting （OR=0.70， 95%CI：0.42-1.15， P=0.16） and bone marrow suppression（OR=1.04，95%CI：0.65-1.66， P=0.88） between the two groups （P >0.05）.Conclusion 125I seed implantation combined with bronchial arterial infusion chemotherapy is an effective treatment for local treatment of advanced NSCLC.

[Key words] Non-small cell lung cancer; Seeds implantation; Bronchial arterial infusion chemotherapy; Meta analysis

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率一直居高不下[1-3]，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）约占肺癌发病总数80%以上，大部分患者初诊时即被确诊为中晚期，已基本丧失手术根除的机会[4-6]。近年来，随着介入放射学的发展，动脉内灌注化疗、放射性粒子植入等局部治疗引起越来越多学者的关注。目前，已有关于两者联合治疗晚期 NSCLC 的相关文献报道[7-16]，但尚缺乏相应的系统评价报道，基于此，笔者通过汇总相关研究文献，对125I 放射性粒子植入联合支气管动脉灌注化疗治疗晚期 NSCLC 的临床疗效及安全性进行系统评价，以期更好地指导临床治疗，为进一步研究提供参考。

1资料与方法

1.1 数据来源

通过计算机检索 PubMed、Cochrane Library、中国知识资源总库（CNKI）、万方、维普、CBM 等数据库，并行手工检索，检索年限为2000年1月1日至2020年12月31日。中文检索式：非小细胞肺癌 AND 支气管灌注化疗 AND 125I 粒子植入。英文检索式： Lung Cancer AND Bronchial Arterial Infusion AND 125I seeds implantation。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准研究类型：均为随机对照试验（RCT）;研究对象：根据影像、病理等结果确诊为晚期或局部晚期 NSCLC 患者;干预措施：试验组为125I 放射性粒子植入联合支气管动脉灌注化疗的患者。對照组为同期单纯行支气管动脉灌注化疗或静脉化疗的患者;结局指标：客观缓解率、疾病控制率、中位生存时间、1年生存率以及不良反应发生率。

1.2.2 排除标准个案报道、综述、动物实验、单臂研究及其他非 RCT 研究。

1.3 数据提取

由两名研究人员独立进行文献检索，通过浏览题目及摘要进行初筛，然后阅读全文复筛，如遇分歧则由第三方评价者讨论解决。提取资料包括第一作者、样本量、干预与对照方案以及结局指标。见表1。

1.4 文献质量评价

依据 Cochrane 条目对文献质量进行评价，包含随机分配方法、分配隐藏、盲法、结果数据完整性、选择性报告、其他偏倚风险6个方面。见表2。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.3及 STATA 15.1统计学软件进行 meta 分析。以比值比（OR）及其95%置信区间（95%CI）表示计数资料合并效应的统计量;进行异质性检验，若（P >0.1， I2<50%）提示纳入研究的异质性可以接受，则采用固定效应进行 meta 分析，反之则用随机效应进行分析， P <0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 文献检索结果

共检索到56篇相关文献，最终纳入10篇文献[7-16]，共计893例晚期 NSCLC 患者，其中试验组433例，对照组460例。筛选流程见图1。

2.2  meta分析结果

2.2.1 客观缓解率10项研究[7-16]均对客观缓解率进行了评价，经过异质性检验，各研究间无统计学异质性（I2=0%， P=0.923），可以选择固定效应进行 meta 分析。结果显示，125I 放射性粒子植入联合支气管动脉灌注化疗治疗晚期 NSCLC 的疗效显著优于单纯支气管动脉灌注或静脉化疗（OR=1.91，95% CI：1.65～2.21， P=0.001<0.05），差异有统计学意义。见图2。同时begg偏倚检验结果显示， P=0.118>0.05，本研究选择的10篇文献不存在发表偏倚。

2.2.2 疾病控制率8项研究[7，9，11-16]报道了疾病控制率，经过异质性检验，各研究间无统计学异质性（ I2=0%， P=0.620）。采用固定效应进行 meta 分析，分析结果显示，与对照组比较，试验组可改善晚期 NSCLC 患者的疾病控制率（ OR=1.30，95% CI：1.20～1.42， P=0.012<0.05），差异有统计学意义。见图3。

2.2.3 中位生存时间本研究有4项研究[7-9，11]统计了中位生存时间，经过异质性检验，研究间存在统计学异质性（I2=98.2%， P ≤0.1），故选择随机效应进行 meta 分析。分析结果显示，中位生存时间试验组较对照组延长97.3 d，95%CI：60.00～134.59， P=0.01<0.05，差异有统计学意义。见图4。

2.2.4 1年生存率在远期疗效评价方面，共有3项研究[7，9，13]报道了1年生存率，纳入研究间无显著异质性（I2=0%， P=0.868），选择固定效应进行 meta 分析，分析结果显示，与对照组比较，试验组1年生存率显著提高（OR=1.43，95%CI：1.22～1.67， P=0.014<0.05），差异有统计学意义。见图5。

2.2.5 不良反应共计6篇文献[7，9-12，15]对不良反应进行了报道，包括恶心呕吐及骨髓抑制，经过异质性检验，纳入研究间有统计学异质性（I2=85%、77%，P ≤0.1），故选择随机效应进行 meta 分析，结果显示，恶心呕吐发生率（ OR=0.70，95% CI：0.42～1.15，P=0.16）、骨髓抑制發生率（OR=1.04，95% CI：0.65～1.66， P=0.88），差异无统计学意义。见图6～7。

3讨论

肺癌已成为我国城镇居民恶性肿瘤病死的第一位原因，尽管手术切除是早期肺癌首选的治疗手段[17]，但对于中晚期肺癌而言，同步放化疗、靶向免疫治疗等是标准的治疗手段。随着介入放射学的发展，动脉内灌注化疗、放射性粒子植入等局部治疗受到越来越多学者的关注。众所周知，支气管动脉是肺癌组织的主要血供来源[18]。研究表明，动脉灌注化疗较静脉化疗可将肿瘤局部药物浓度提高至2～9倍，通过导管将化疗药物注入肿瘤供血动脉，作用于肿瘤局部，提高局部组织血药浓度，且全身副作用相对较小[19-20]。而放射性粒子植入近距离治疗肿瘤，能将低能量放射性125I 放射性粒子，在 CT 等影像设备的引导下植入到肿瘤内或肿瘤浸润组织中，通过其持续发出的低能量γ射线，不间断照射，从而破坏并杀灭肿瘤细胞[21-25]。理论上，两者结合可产生更强的对肿瘤细胞的杀灭作用。本研究共纳入10项125I 放射性粒子植入联合支气管动脉化疗治疗晚期 NSCLC 的 RCT，对其进行系统评价，结果显示，10项 RCT 研究汇总的治疗客观缓解率、疾病控制率比较，差异有统计学意义（P <0.05），提示支气管动脉灌注化疗联合125I 放射性粒子植入疗效显著优于单纯支气管动脉灌注或静脉化疗。在患者中位生存时间、1年生存率方面，试验组明显优于对照组（P<0.05）。此外，在不良反应方面，恶心呕吐发生率受到的影响因素较多，各组异质性较大，故采用随机效应模型进行分析，合并效应量后结果显示，恶心呕吐发生率及骨髓抑制发生率比较（P>0.05），提示两者联合治疗，并未增加患者治疗相关不良反应，安全性较好。

本研究也存在以下不足：①文中未对随机分配的方法、分配隐藏及盲法进行具体说明;②10个 RCT 所涉及的患者病例数有限，可能影响 meta 分析结果的可靠性;③纳入研究的介入治疗手术方法及具体化疗药物的选择方面存在不同，其中有3篇文献的试验组采用支气管动脉灌注加栓塞，其余研究均采用灌注而未栓塞，存在一定的临床异质性，可能影响 meta 合并分析结果。这也可能是造成在中位生存时间方面存在较强异质性的主要原因。但考虑治疗客观缓解率、疾病控制率等指标为客观衡量指标，故认为本研究的合并结果还是较为稳定可靠。综上所述，两者联合具有良好的有效性及安全性，可作为晚期 NSCLC 局部治疗的有效治疗手段，为临床上治疗部分难治复发的晚期 NSCLC 患者提供了新的思路，但仍需更多严格设计、大样本、多中心的随机对照试验来进一步验证。

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（收稿日期：2021-10-15）