肿瘤坏死因子-α启动子区域基因多态性与精神分裂症及抑郁症的荟萃分析

谭艳梅，梁德敏，闭玉娟，覃贝芬，黄钰珉，戴帷幄

（1.南宁市第五人民医院检验科，广西 南宁 530021；2.南宁市第五人民医院睡眠障碍科，广西 南宁 530021；3.南宁市第五人民医院成人精神科一病区，广西 南宁 530021）

精神分裂症（schizophrenia，SCZ）是一组病因未明、异质性较大的精神疾病，患病率最高，约占精神类疾病50%。从全球情况来看，精神分裂症的疾病负担居总疾病负担的前10 位[1]。而抑郁症（depression disorder，DD）是另一种常见的精神疾病，全球抑郁症的发病率约3%，女性高于男性[2]。据世界卫生组织估计，抑郁症在2030年或将成为全球疾病负担的主要原因[3]。流行的病因学说认为，神经内分泌失调、递质代谢、炎症学说、遗传因素及社会心理因素均可参与精神疾病的发病，其中精神疾病免疫系统异常已成为热门的研究领域，无论是精神分裂症还是抑郁症的发病机制，均被认为与神经免疫及炎症反应有关，此外，分子生物学和遗传学的进展，进一步促进人们对免疫系统相关基因与精神分裂症、抑郁症相关性的认识。肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是促炎因子家族成员之一，在炎症因子的表达中起调节作用，在多种疾病特别是肿瘤中发挥关键作用，但近年的研究表明，在精神疾病中TNF-α的表达显著高于健康人群，且TNF-α能直接通过血脑屏障，进入中枢神经系统调节神经免疫，在神经中枢的稳态及病理生理起重要作用[4-5]。TNFα基因作为编码TNF-α的基因，位于6号染色体断臂2 区1 带1 亚带（6p21.1），而位于启动子区域内的rs1799964、rs1799724碱基突变是近年来人们研究的重要位点，但其与精神分裂症和抑郁症的遗传易感性的研究中结果有所不同。基于此，本研究通过对TNF-α基因的rs1799964、rs1799724两个位点的多态性与精神分裂症、抑郁症易感性关系进行Meta 分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献来源 检索数据库PubMed、EMbase、中国知网、万方数据、维普网检索TNF-α rs1799964、rs1799724与精神分裂症相关性的病例-对照研究，检索时间为建库至2021 年2 月1 日，中文检索词包括“精神疾病”“精神分裂症”“血管内皮生长因子”，英文检索词包括“schizophrenia”“schizophrenias”“schizophrenic disorders”“psyshosis”“depression、depression disorder and immunity”“TNF-α”“tumor necrosis factor-α”“tumor necrosis factor alpha”“TNF alpha”等。采用主题词与关键词相结合的方法进行检索。

1.2 纳入及排除标准 病例组纳入标准：精神分裂症患者；符合美国精神病学会制定的《诊断与统计手册：精神障碍》中精神分裂症、抑郁症的诊断标准。对照组纳入标准：健康体检样本；社区健康人群。排除标准：重复研究文献；病例-对照组不明确、信息不完整或数据不全文献；动物模型研究；非中、英文文献。

1.3 文献数据提取及偏倚风险评价 两名研究员独立筛选并提取数据信息，包括第一作者、发表年份、研究对象、检测方法、病例组及对照组年龄、样本量、均数、标准差等，将数据独立列表并比较提取的数据资料。纳入研究的偏倚风险评价：两名研究员独立使用渥太华纽卡斯尔量表（the Newcastle-Ottawa scale，NOS）对纳入研究进行偏倚风险评价，出现分歧时，通过讨论解决或由第三名研究人员裁定。

1.4 统计学方法 采用Stata 12.0软件进行Meta分析。以比数比（odds ratio，OR）及其95%可信区间（95% confidence interval，95%CI）评价基因多态性与疾病之间的关联强度。采用Q检验和I2进行异质性检验，若异质性较小（P＞0.05 且I2＜50%）采用固定效应模型进行分析；若异质性较大（P≤0.05 或I2≥50%）采用随机效应模型。计算合并后的效应值及其95%CI，绘制森林图，对可能出现的异质性来源行敏感性分析和亚组分析。采用漏斗图分析是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 本次检索得到文献共1 380篇，通过阅读题目及摘要筛选后得到文献30 篇，经过阅读全文筛选得到文献15篇，其中排除重复研究的文献1篇、数据提取失败2篇后，纳入研究的文献共12[6-17]篇，其中rs1799964 与本次荟萃分析相关疾病的文献8 篇，共涉及病例3 619 例，对照组3 088例；rs1799724 与本次荟萃分析相关疾病的文献9篇，共涉及病例3 215 例，对照组3 419 例。入选研究病例来源包括中国、日本、波兰、新加坡、墨西哥等国家。研究文献基本特征及渥太华评分，见表1。

表1 纳入研究的数据资料Table 1 The date information of Included studies for this Meta-analysis

2.2 发表偏倚风险评价结果 各研究在漏斗两侧分布对称性较好，提示各研究间发表偏倚可能性较小，见图1。

图1 发表偏倚风险评价结果Figure 1 Results of publication risk assessment

2.3 Meta 分析结果 涉及rs1799964 的8 篇研究中共7 篇关于精神分裂症的研究，仅1 篇研究关于抑郁症，Meta 分析时，将突变纯合子CC 基因型组归入突变杂合子TC 基因型组，结果显示，突变基因型TC 和CC 均与精神分裂症无明显相关性，见图2。涉及rs1799724 的9 篇研究中共6 篇关于精神分裂症的研究，3 篇关于抑郁症，Meta 分析时，将突变纯合子TT 基因型组归入突变杂合子CT 基因型组，结果显示，突变基因型CT 和TT 与精神分裂症无相关性而与抑郁症存在相关性，rs1799724 等位基因T 可能是抑郁症的敏感性基因，见图3。

图2 rs1799964森林图Figure 2 Forest map of rs1799964

图3 rs1799724森林图Figure 3 Forest map of rs1799724

3 讨论

精神疾病是导致残疾的主要因素之一，居全球致残因素前25位[18]，精神分裂症患者早年死亡的可能较普通人群高出2～3倍，且精神分裂症引起的暴力犯罪持续上升[19]，不利于社会稳定。我国精神疾病引起的精神残疾占人口的5.05%，其中82.5%的精神残疾因精神分裂症而致残[20]，抑郁症发病率为3%～5%，造成经济负担约为621.91亿元[21]。

有研究[22]表明，TNF-α能自由通过血脑屏障，生理状态下可促进神经细胞生长、分化和凋亡，影响神经元轴突的形成和神经元的存活，而病理状态下，TNF-α 蛋白水平紊乱可影响大脑功能[8]，TNF-α基因位于精神分裂症的遗传易感区域内，因此，TNF-α在精神分裂症及抑郁症的发病机制中可能具有一定作用。

本研究中，突变基因型均未显示出与精神分裂症的相关性，与刘军等[23]分析结论一致，虽然本研究rs1799964位点比上述研究多4个，rs1799724位点比上述研究多3个，涉及的病例及对照均多1 000多例不等，但TNF-α 的表达并不仅凭TNF-α 基因决定，还受体内多种因子的调节，且TNF-α对应激反应敏感，这也是虽然TNF-α 与精神分裂症无关但TNF-α rs1799964、rs1799724 位点突变型基因与精神分裂症相关的原因之一。精神分裂症是一种异质性的精神病，本研究将精神分裂症亚型、性别、年龄等列为考虑因素。Inoubli 等[10]发现在突尼斯人群中，TNF-α rs1799724 突变等位基因T 与偏执型精神分裂症呈显著性相关，Suchanek-Raif等[6]也报道TNF-α rs1799964、rs1799724在男性中显示出的突变基因型与精神分裂症相关，Xiu 等[7]则表明TNF-α rs1799964 突变基因型可作为调节精神分裂症发病年龄及认知功能的因素。位于启动子区域内的rs1799964、rs1799724 两个位点基因多态性虽然看似与精神分裂症无显著相关性，但这两个位点与精神分裂症亚型、发病年龄、性别等具有相关性，具体关系仍有待进一步研究。

TNF-α rs1799964、rs1799724 与抑郁症的Meta分析中，突变基因型均显示出相关性。但rs1799964与抑郁症相关性的研究仅1篇，研究涉及的人群只有中国上海地区及周边汉族人群rs1799964 位点基因多态性与抑郁症的相关性[8]，即使该研究显示出rs1799964位点突变基因型与抑郁症相关，仍需深入研究。rs1799724与抑郁症的3篇研究中，Sandoval-Carrillo等[14]纳入的研究对象为孕妇，该研究首次表明TNF-α rs1799724 突变基因型与孕妇抑郁症的相关性；马心慧等[11]研究却表明该位点的突变基因型与抑郁症的相关性与性别相关，该突变基因型是男性抑郁症患者的风险因素，而Zhao等[17]研究虽然表明TNF-α rs1799724突变基因型与抑郁症无关，但与抑郁症的躯体症状等相关。引起抑郁的原因很多，研究病例入组标准的不同通常会造成研究结果的差异，因此，TNF-α rs1799964、rs1799724的基因多态性与抑郁症之间的关系仍需深入研究证实。

本研究存在一定的局限性，受已发表研究文献量的影响，本研究纳入文献较少，特别是涉及基因位点与抑郁症的研究，精神疾病与其他器质性疾病存在差异，精神疾病无实验室诊断的金标准，导致不同研究中纳入病例存在异质性，这也可能是本研究中异质性较大的影响因素，提示仍需深入研究以得出更准确、科学的结论。