血清Adropin、CRP、MMP9水平与高血压脑出血患者病情严重程度及预后的关系*

李长宝，刘 磊，宋保新，沈俊岩，张云鹏

1.首都医科大学附属北京友谊医院平谷医院神经外科，北京 101200；2.解放军总医院第一医学中心神经外科，北京 100000

脑出血是高血压患者最严重并发症之一，主要表现为小动脉管壁发生玻璃样或纤维样病变，出现局灶性出血、缺血及坏死，并可能形成微小动脉瘤，具有发病急、致残率高、预后差等特点[1]。因此，早期指标监测高血压脑出血对患者病情及预后判断具有重要意义。研究发现，Adropin在心、肝、肾等重要脏器及脑组织中均有表达，对血管内皮具有保护作用[2]，已有研究证明，Adropin是预测冠状动脉慢血流现象的生物标志物[3]。最近有报道称，Adropin在小鼠脑出血后通过Notch1/Hes1途径增加N-钙黏着蛋白表达、减少清蛋白外渗来保护血脑屏障[4]。C-反应蛋白(CRP)是一种急相炎症因子，有研究报道，CRP水平高低可反映老年急性脑梗死患者神经功能受损程度及梗死病灶直径大小[5]。基质金属蛋白酶9(MMP9)是金属蛋白酶家族成员之一，SALEEM等[6]研究发现，MMP9水平可预测脑梗死患者溶栓后出血转化情况。而关于Adropin、CRP及MMP9水平与高血压脑出血的相关性研究报道并不多见。本研究旨在探讨高血压脑出血患者血清Adropin、CRP及MMP9水平与患者病情严重程度及预后的关系，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年5月至2020年11月于首都医科大学附属北京友谊医院平谷医院(简称“本院”)住院治疗的高血压脑出血患者203例为研究组，年龄52～76岁。纳入标准：(1)所有患者均符合高血压脑出血诊断标准[7]；(2)均行头颅CT检查及核磁共振成像(MRI)确诊；(3)均为首次颅脑出血；(4)临床资料完整。排除标准：(1)合并恶性肿瘤；(2)合并心、肝、肾功能不全者；(3)合并感染性疾病或血液系统疾病；(4)近1个月内服用过抗凝药物或皮质类固醇药物者。所有患者入院后均接受保守治疗，根据入院脑部CT片利用多田氏公式计算出血量，出血量(mL)=π/6×长(cm)×宽(cm)×高(cm)。根据高血压分级标准[8]，将研究组患者分为Ⅰ级高血压组42例，Ⅱ级高血压组67例，Ⅲ级高血压组94例。利用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分[9]评价患者神经功能缺损程度，评分越高提示神经缺损越严重，根据研究组患者入院NIHSS评分分为轻度组72例(0～15分)、中度组82例(16～30分)及重度组49例(>30分)。选取同期在本院体检的健康人群100例作为对照组，年龄45～75岁。研究组和对照组年龄、性别、体质量指数比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究经医院伦理委员会批准，研究对象均签署知情同意书。

表1 两组一般资料比较

1.2方法 研究组患者分别于入院12 h、1 d、3 d、7 d时采集肘静脉血4 mL，4 ℃离心后取上清液，于-70 ℃冰箱保存，统一检测。对照组取晨起空腹外周静脉血4 mL，同样方法处理后-70 ℃冰箱保存待测。利用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清Adropin、CRP、MMP9水平，试剂盒均购自北京索莱宝科技有限公司，批号分别为IF0271、IA0349、IA0517，操作步骤严格按照说明书进行。

1.3预后评估 对研究组患者入院治疗后6个月进行门诊或电话随访，利用改良Rankin量表(mRS)评分[10]对患者预后结局进行评估，以mRS评分在0～2分为预后良好(预后良好组129例)，>2分为预后不良(预后不良组74例)。未出现失访情况。

1.4观察指标 为探究高血压脑出血患者早期血清指标水平变化，本研究分析不同高血压分级、不同神经功能缺损程度、不同预后患者入院12 h血清Adropin、CRP、MMP9水平差异，并进一步采用Logistic回归分析影响患者预后不良的危险因素。

2 结 果

2.1两组血清Adropin、CRP、MMP9水平动态变化比较 研究组血清Adropin水平随入院时间增加逐渐降低且均低于对照组(P<0.05)；研究组入院12 h、1 d、3 d血清CRP、MMP9水平逐渐升高(P<0.05)，入院7 d血清CRP、MMP9水平有所下降，但均高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组血清Adropin、CRP、MMP9水平动态变化比较

2.2不同高血压分级患者入院12 h血清Adropin、CRP、MMP9水平比较 Ⅰ级高血压组、Ⅱ级高血压组、Ⅲ级高血压组患者入院12 h血清Adropin水平逐渐降低(P<0.05)，而血清CRP、MMP9水平逐渐升高(P<0.05)。见表3。

表3 不同高血压分级患者入院12 h血清Adropin、CRP、MMP9水平比较

2.3不同神经功能缺损程度患者入院12 h血清Adropin、CRP、MMP9水平比较 轻度组、中度组、重度组患者入院12 h血清Adropin水平逐渐降低(P<0.05)，血清CRP、MMP9水平逐渐升高(P<0.05)。见表4。

表4 各组入院12 h血清Adropin、CRP、MMP9水平比较

2.4不同预后患者入院12 h血清Adropin、CRP、MMP9、高血压分级、神经功能缺损程度比较 预后不良组患者入院12 h血清Adropin水平显著低于预后良好组，血清CRP、MMP9水平显著高于预后良好组(P<0.05)。预后良好组和预后不良组高血压分级、神经功能缺损程度患者比例比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 各组入院12 h血清Adropin、CRP、MMP9、高血压分级、神经功能缺损程度比较

2.5影响高血压脑出血患者预后不良的危险因素分析 以高血压脑出血患者发生预后不良为因变量，以入院12 h血清Adropin、CRP、MMP9水平、高血压分级、神经缺损严重程度为自变量进行Logistic回归分析，Adropin为变量，赋值：0=高水平，1=低水平(以平均值3.27 mg/L为分界)；CRP为变量，赋值：0=低水平，1=高水平(以平均值10.76 ng/mL为分界)；MMP9为变量，赋值：0=低水平，1=高水平(以平均值192.63 ng/mL为分界)；高血压分级为变量，赋值： 0=Ⅰ级、Ⅱ级，1=Ⅲ级；神经功能缺损程度为变量，赋值：0=轻度、中度，1=重度。结果显示，入院12 h血清Adropin水平低、MMP9水平高、高血压分级Ⅲ级、重度神经功能缺损均为影响高血压脑出血患者预后不良的独立危险因素(P<0.05)。见表6。

表6 影响高血压脑出血患者预后不良的危险因素分析

3 讨 论

高血压是脑出血的主要原因，患者长期处于慢性高血压状态，全身血管特别是颅脑血管受到一定程度损伤，在血压发生剧烈波动时容易引起血管破裂，导致脑出血。内皮细胞在维持血管稳态中起着核心作用，内皮功能受损与多种疾病，如心血管、炎症、代谢、感染和肾脏疾病的发生及进展有关[11]。Adropin最初被发现是一种参与维持能量平衡和胰岛素反应的蛋白质，近期研究发现，Adropin具有保护血管内皮细胞功能的作用，主要机制可能是Adropin刺激内皮细胞，促使内皮型一氧化氮合酶(eNOS)生成，eNOS通过前体1-精氨酸合成内源性NO，对维持内皮细胞稳态起重要作用[12-13]。KENGO等[2]研究发现，Adropin在人类脐静脉内皮细胞(HUVECs)、人类主动脉平滑肌细胞(HASMCs)诱导动脉粥样硬化小鼠模型中表达，可抑制HASMCs迁移和增殖，从而减轻主动脉粥样硬化病变，可作为动脉粥样硬化相关疾病的治疗新靶点。本研究结果显示，高血压脑出血患者血清Adropin水平显著低于健康体检者，且随高血压分级升高、神经功能缺损程度加重，呈逐渐降低趋势，提示Adropin可反映高血压脑出血患者病情严重程度。

有研究认为，炎性反应在高血压脑出血的发生发展中起重要作用，与脑出血后继发性脑损伤密切相关[14-15]。LI等[16]研究发现，白细胞介素类炎症因子和肿瘤坏死因子-α可发挥促炎作用，加重脑水肿进程，影响高血压脑出血患者出血后脑损伤恢复。有研究报道，脑出血后发生血块占位，压迫周围血管和组织，发生继发性损伤，促进炎症因子释放，导致CRP水平在短时间内迅速上升[17-18]。本研究结果显示，研究组入院12 h、1 d、3 d时血清CRP水平持续上升，在入院7 d血清CRP水平有所下降，但仍高于对照组，且其高血压分级越高、神经功能缺损程度越严重，血清CRP水平也越高，与其他学者研究结果一致[19]。推测可能的原因是高血压患者处于慢性微炎症状态，CRP可能刺激内皮细胞合成血管性血友病因子(vWF)，vWF是一种反映血管内皮损伤生物标志物，可促使血浆凝固，加重血管损伤。既往研究发现[21]，急性冠脉综合征(ACS)患者血清中Adropin与超敏C反应蛋白有明显相关性，表明Adropin可能参与炎性反应，促使内皮细胞受损严重，加重ACS病变进程[20]。YUAN等[22]研究发现，机体发生缺血再灌注损伤时，MMP9活性显著上调，参与破坏血脑屏障，降低其通透性和细胞活性，引发脑血管基底膜损伤，导致脑水肿发生。CHEN等[23]研究发现，高血压脑出血患者血清MMP9水平显著高于对照组，与患者神经功能缺损程度有一定关系。本研究结果显示，研究组入院12 h、1 d、3 d血清MMP9水平逐渐升高，入院7 d血清MMP9水平稍有下降，但仍高于对照组，且随其高血压分级加重、神经功能缺损程度加重而升高，提示血清Adropin可能与炎症因子CRP、MMP9共同作用参与高血压脑出血发展进程，其具体作用机制有待进一步研究。进一步分析显示，与预后良好组相比，预后不良组患者入院12 h血清Adropin水平显著降低，血清CRP、MMP9水平显著升高，且入院12 h血清Adropin水平低、MMP9水平高、高血压分级Ⅲ级、重度神经功能缺损均为影响高血压脑出血患者预后不良的危险因素，提示血清Adropin、MMP9水平可能作为预测患者预后的潜在指标。

综上所述，高血压脑出血患者血清Adropin、CRP、MMP9水平与高血压分级、神经功能缺损程度存在一定关系，可能参与患者病情发展进程，监测其水平变化可能为预测患者预后提供一定参考。高血压脑出血是一个长期慢性炎症状态发生突发状况形成的急骤性心脑血管疾病，受多重因素共同作用，后续需要更大样本量、多因素水平监测研究。