慢性肾脏病患者肾功能不全对血清CA125和HE4水平的影响*

苗 强，刘 玲，蔡 蓓，张君龙，牛 倩△

1.四川大学华西医院实验医学科，四川成都 610041；2.四川大学华西临床医学院，四川成都 610041

恶性肿瘤是一种非传染性疾病，其发病率和病死率逐年增高[1]。研究表明，血清中的肿瘤标志物水平可对肿瘤的发生、发展进行有效的监测，并为相关疾病的辅助诊断和预后评估提供参考[2-6]。糖类抗原125(CA125)和人附睾蛋白4(HE4)主要用于盆腔良恶性肿块的辅助诊断，然而在某些良性疾病中也会升高[7-11]。临床实践中发现不同分期的慢性肾脏病(CKD)非肿瘤患者，其血清CA125和HE4水平可出现不同程度的升高，且个体间具有较大差异。对CKD患者进行肿瘤辅助诊断和监测时，血清CA125和HE4水平可因肾功能不全相关假阳性而使其临床应用受到限制。因此，本课题拟通过分析不同分期CKD患者肾功能不全对血清CA125和 HE4水平的影响程度，初步建立适用于CKD患者血清CA125、HE4水平参考范围，旨在突破目前血清CA125和HE4在CKD患者中临床应用的局限性，为两项指标的合理化应用提供数据支撑。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2020年3—9月在四川大学华西医院肾内科就诊的CKD肾功能不全患者729例作为CKD组，其中男性415例、女性314例，平均年龄(50.3±15.9)岁。纳入标准：(1)符合2012年肾脏病改善全球预后指南[12]的诊断标准：(2)病程超过3个月；(3)不明原因估算肾小球滤过率(eGFR)降低(eGFR<60 mL·min-1·1.73 m-2)超过3个月。排除标准:(1)罹患相关肿瘤、肝硬化、肝功能衰竭、糖尿病、单纯性肾囊肿、急性肾功能不全、良性妇科疾病；(2)进行血液透析、腹膜透析或出现大量胸腔积液、腹水；(3)怀孕或哺乳期妇女；(4)严重感染、严重心脑血管疾病。另选取同期在本院体检的健康者94例作为健康对照组，其中男性、女性各47例，平均年龄(42.4±8.6)岁。该研究方案经四川大学华西医院生物医学伦理委员会批准[2020年审(823)号]。

1.2仪器与试剂 采用罗氏cobas e801电化学发光免疫分析仪检测血清CA125和HE4水平，采用罗氏cobas c701全自动生化分析仪检测血清尿素、肌酐和胱抑素C水平。所有检测均使用罗氏诊断有限公司(德国曼海姆)试剂盒并按照制造商的说明书进行处理。

1.3方法 采集两组研究对象空腹静脉血3～5 mL，1 200×g离心10 min，分离血清，尽快完成检测。不能及时检测的样本置于-20 ℃保存并于10 d内完成检测。所有检测均在当日该项目质控结果在控情况下进行测定。采用CKD流行病学合作研究公式[13](CKD-EPI)计算eGFR。根据eGFR≥90 mL·min-1·1.73 m-2)、eGFR 60～<90 mL·min-1·1.73 m-2、eGFR 30～<60 mL·min-1·1.73 m-2、eGFR 15～<30 mL·min-1·1.73 m-2和eGFR<15 mL·min-1·1.73 m-2将CKD组分为CKD 1期、CKD 2期、CKD 3期、CKD 4期和CKD 5期。根据本实验室现行CA125、HE4参考范围，将本研究中超出CA125、HE4参考范围但经临床、影像学及其他相关检查排除肿瘤的患者结果假设为“假阳性”。本实验室女性CA125水平参考范围为18～<50岁CA125<47 U/mL、≥50岁 CA125<25 U/mL；男性≥18岁CA125<24 U/mL；女性HE4水平参考范围为18～<40岁HE4<60.5 pmol/L、40～<50岁HE4<76.2 pmol/L、50～<60岁HE4<74.3 pmol/L、60～<70岁HE4<82.9 pmol/L、≥70岁HE4<104 pmol/L；暂无男性HE4水平参考范围。

2 结 果

2.1CKD组与健康对照组一般临床资料比较 CKD组年龄与健康对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。与健康对照组相比，CKD组尿素、肌酐、胱抑素C水平均明显升高，eGFR水平明显下降，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 CKD组与健康对照组一般临床资料比较

2.2两组血清CA125、HE4水平分析 CKD组血清CA125、HE4水平均明显高于健康对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组CA125/肌酐、HE4/肌酐比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。CKD各期患者血清CA125、HE4水平均明显高于健康对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。随着CKD分期递增，CKD组患者血清HE4水平逐渐增高，CKD 5期患者血清HE4水平明显高于其他CKD分期患者，差异有统计学意义(P<0.05)；CKD 4期、CKD 5期患者血清CA125水平明显高于CKD 2期、CKD 3期患者，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表2 两组血清CA125、HE4水平比较[M(P25,P75)]

表3 CKD各期患者血清CA125、HE4水平与健康对照组比较[M(P25,P75)]

2.3两组及CKD各期血清CA125、HE4水平检测的假阳性率比较 CKD组与健康对照组血清CA125、HE4水平检测的假阳性率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。CKD 4期、CKD 5期患者血清CA125水平检测的假阳性率分别为37.1%和29.4%。CKD 2期至CKD 5期患者血清HE4水平检测的假阳性率均在60.0%以上，CKD 4期、CKD 5期患者血清HE4水平检测的假阳性率达到了100.0%。

表4 两组血清CA125、HE4水平检测的假阳性率比较[%(n/n)]

2.4血清CA125、HE4水平与其他临床变量的相关性分析 血清CA125水平与肌酐、尿素、胱抑素C均呈正相关(P<0.001)，与eGFR呈负相关(P<0.001)。CA125/肌酐与eGFR呈正相关(P<0.001)，与肌酐、尿素、胱抑素C呈负相关(P<0.001)。血清HE4水平、HE4/肌酐与eGFR呈负相关(P<0.001)，与肌酐、尿素、胱抑素C均呈正相关(P<0.001)。血清HE4水平与eGFR、尿素、肌酐、胱抑素C的相关性最强。见表5。

表5 血清CA125、HE4水平与其他临床变量的相关性分析

2.5血清CA125、HE4水平在CKD女性患者中参考范围的初步建立 HE4、CA125检测在临床中主要用于女性患者，男性患者中较少应用，因此针对本研究中314例CKD女性患者采用非参数法取P97.5初步建立女性CKD患者单侧参考范围。女性CKD患者血清CA125参考范围为CA125<213.9 U/mL。CKD各期患者血清HE4水平具有较大差异，女性CKD各期患者建立的参考范围为CKD 3期HE4<564.5 pmol/L，CKD 4期HE4<1 713.5 pmol/L，CKD5期HE4<5 022.6 pmol/L。

3 讨 论

肿瘤标志物是肿瘤细胞和正常细胞代谢过程中产生的一类物质，在正常情况下低表达，肿瘤细胞中高表达，目前其代谢过程尚未阐明。肿瘤标志物对肿瘤的早期诊断、疾病管理和治疗监测中起着非常重要的作用。临床应用中发现，肿瘤标志物除了在确诊肿瘤的患者中升高外，还受到其他包括炎症、感染和肝肾功能不全在内的诸多非恶性疾病的影响[15]。肾脏作为人体主要的排泄器官，其功能受损会影响许多血清蛋白的浓度，其中也包括肿瘤标志物[16]。目前已有研究报道了肾功能不全对肿瘤标志物水平的影响，但是还没有统一的结论。

既往相关研究报道显示，刘志华[17]研究发现，肾脏疾病患者血清CA125水平明显升高，不同疾病分期中血清CA125水平存在明显差异。YU等[18]研究发现，在血液透析与未透析的慢性肾功能衰竭患者中，血清CA125对相关肿瘤诊断的特异度降低，但是在不同肌酐水平的CKD患者间CA125水平变化无明显差异。本研究发现，CKD患者血清CA125水平明显高于健康对照组，CKD各期患者血清CA125水平均明显高于健康对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，与刘志华[17]研究结果基本一致。此外还发现，两组CA125/肌酐、HE4/肌酐比较，差异有统计学意义(P<0.05)。有研究报道CKD患者eGFR与血清CA125水平升高无关[19]，这与本研究中发现CA125水平在CKD 2期至CKD 5期伴随eGFR下降未出现逐步递增趋势可相互印证，表明在CKD患者中因肾功能不全可导致血清CA125水平升高，但其升高程度与肾功能不全的严重程度变化并不一致。

有研究表明，HE4水平变化与CKD患者肾功能状态密切相关，CKD患者HE4水平明显升高[11,20]。本研究显示，CKD组血清HE4水平均明显高于健康对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组HE4/肌酐比较，差异有统计学意义(P<0.05)。CKD各期患者血清HE4水平均明显高于健康对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。此外，血清HE4水平与eGFR、尿素、肌酐、胱抑素C的相关性最强，提示血清HE4水平可能是比肌酐更灵敏的反映肾功能损伤的指标，其潜在应用价值有待进一步探究。

本研究显示，CKD组与健康对照组血清CA125、HE4水平检测的假阳性率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。CKD 4期、CKD 5期患者血清CA125水平检测的假阳性率分别为37.1%和29.4%，CKD 2期至CKD 5期患者血清HE4水平检测的假阳性率均在60.0%以上。因此，建立适合CKD患者的参考范围可能是解决目前HE4和CA125在临床应用中所面临局限性的有效方法。MIKKELSEN等[21]报道，CKD患者血清CA125的第90和95百分位数估计参考限值与健康人群的大致相同。但本研究中CKD女性患者314例采用非参数法取P97.5估算的女性CKD人群CA125的参考范围为 <213.9 U/mL，CKD各期患者血清HE4水平具有较大差异。

由于CKD发病的隐匿性，CKD患者就诊时已非早期，所以本研究纳入的研究对象中无CKD 1期患者。此外，本研究CKD患者参考范围的估算是基于纳入的研究对象，受样本量的影响结果有一定的局限性，后续有待进一步大样本的研究确定更加精准的参考范围。

综上，CKD患者肾功能不全可导致血清CA125和HE4水平升高，其中血清HE4水平随着CKD分期的递增显著增高，血清CA125水平的升高与肾功能不全的严重程度变化不一致。血清HE4水平与肾功能相关指标密切相关。临床医生在采用血清CA125和HE4对CKD患者进行肿瘤诊断和监测时，应注意考虑其肾功能相关的假阳性问题，并采用恰当的参考范围进行结果解释，避免过度治疗。