郑玉玲教授治疗肺癌用药规律*

张亚玲，郑玉玲，陈晓琦，朱燃培

1.河南中医药大学，河南 郑州 450046；2.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000

随着现代社会信息技术的快速发展、电子病历的规范及其数据库的建立，更多现代元素融入中医药的传承和发展，基于数据挖掘研究中医药也成了现代中医药学术思想继承和发展的重要手段。根据2019年国家癌症中心发布的最新一期中国恶性肿瘤统计数据显示，发病率和病死率最高的均为肺癌，分别为20.03%、26.99%[1]，手术、放化疗、靶向及免疫疗法等治疗肺癌取得了较大的突破，但其所带来的不良反应明显降低了人们的生活质量、使经济负担增加[2]。因此，安全有效的治疗肺癌对人类来说意义重大。

郑玉玲教授是全国第六批老中医药专家经验继承指导老师、全国首届岐黄学者，医学博士，博士研究生导师。郑师长期从事中医药诊治恶性肿瘤疾病的理论和临床研究，尤其是肺癌的治疗，经验丰富，疗效显著。基于郑玉玲教授治疗肺癌常见医案154例中方药运用情况，采用数据统计方法对方剂、中药及其药物规律进行频数分析、聚类分析、因子分析及关联规则等，为提高治疗肺癌临床疗效提供理论依据，现将研究内容及分析结果论述如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料采用回顾性研究分析2016年10月至2019年12月郑玉玲教授在河南中医药大学第一附属医院国医堂门诊诊治的病例，入选患者154例(235个处方)；年龄24～86岁，其中≤50岁23例，51～60岁者39例，61～70岁者53例，71～80岁者35例，80岁以上者4例。男93例(60.39%)，女61例(39.61%)；病理类型：肺腺癌91例(59.09%)，肺鳞癌36例(23.38%)，小细胞癌25例(16.23%)，神经内分泌癌2例(1.30%)。

1.2 诊断标准肺癌的病理类型标准：2015年WHO颁布的肺肿瘤分类标准[3]。

1.3 病历纳入标准(自拟)①经病理学诊断并明确病理类型者；②年龄、性别不限；③病历基本信息完善，如姓名、性别、年龄等；④病历中包含患者病理类型、临床表现及用药等。

1.4 病历排除标准(自拟)①转移至肺部的恶性肿瘤；②病历资料不完善者；③患者复诊辨证治疗、方药与初诊不变时，不重复纳入。

1.5 病历剔除标准不符合纳入标准而被误录的病历。

1.6 中药名称规范和录入规范依据《中药学》[4]对中药名称、性味、归经、功效分类进行规范，以一味中药出现一次为计数来统计该中药应用次数，若一味中药入多经，则分别进行计数，同理，进行药物的性味和功效统计[5]。

1.7 统计学方法将符合条件的病历信息录入Excel表格中，建立数据库，并运用IBM SPSS Statistics 21.0进行频数、聚类分析及因子分析，SPSS Modeler18.0进行关联规则分析[6]。

2 结果

2.1 常用方剂频次分析经整理后，使用频率最高的为薯蓣丸，频率为16.17%，使用频率最高前8位方剂见表1。

表1 使用频率最高前8位方剂频数表

2.2 中药功效统计纳入的235个处方中的204味中药主要来自17个功效分类，其中补虚药应用频次及中药种类最多，分别为1 022次、34味，其次化痰止咳平喘药24味(789次)、活血化瘀药20味(424次)。中药应用功效前10位分析见表2。

表2 中药应用功效前10位分析

2.3 中药应用情况统计纳入的235个处方共选取中药204味，总频次为4 154次。排名前4位的中药如下：甘草154次(65.53%)、当归138次(58.72%)、茯苓127次(54.04 %)、半夏121次(51.49%)，出现频率均大于50%。排名前30位的中药(频次≥45次)分布见表3。

表3 排名前30位中药分布情况

2.4 中药性味归经统计对使用高频中药(频数≥45次)进行四气、五味、归经的统计分析，其中药性以温性最多出现(1 308次)，药味以辛味最多出现(1 245 次)，药物以入脾经(1 410次)、肺经(1 142 次)较多，具体分布见表4、表5、表6。

表4 高频药物归经分析(频次≥45次)

表5 高频药物四气分析(频次≥45次)

表6 高频药物五味分析(频次≥45次)

2.5 高频中药聚类分析采用系统聚类法对高频中药(频次≥45次)进行聚类分析[7-8]，并绘制树状图，见图1。根据图1所示，在标度20～25之间的高频中药进行聚类分析，结果得出4个聚类方，具体见图1。在最小的分类中得到4组药对，山药+防风、川芎+熟地黄、山楂+麦芽、芥子+莱菔子；3组角药：山药+防风+党参、川芎+熟地黄+白芍、芥子+莱菔子+紫苏子。

图1 聚类分析树状图

2.6 高频中药因子分析对高频中药(频次≥45次)采用IBM SPSS Statistics 21.0软件进行因子分析[9-10]。经KMO和Bartlett的球形度检验，KMO值为0.809，球形检验Approx.Chi-Square=3 780.539，df=435，单侧P=0.000，可知数据线性关系良好，适合因子分析。采用主成分抽取因子、最大方差法旋转，载荷系数大于0.3是有意义，最终提取出8个特征值大于1的公因子(以F表示)，累积方差贡献率70.236%。成分转化矩阵见图2，具体统计结果见表7。

图2 旋转空间中的成分图(频次≥45次)

表7 旋转后的成分矩阵

2.7 高频中药关联规则分析使用SPSS Modeler 18.0软件对高频药物(使用频次≥45次)进行关联规则分析[11-12]，建立“数据源→类型→网络”关联规则数据流，设置最小规则支持度30，置信度为90%，最大前项数为3，提升度≥1等条件挖掘常用方剂中的潜在药物组合，得到核心药物组合9个(表8)。对高频药物进行关联规则分析后其关联网络展示见图3。

表8 核心药物关联规则

图3 高频药物之间的关联规则网络展示

3 讨论

3.1 以虚立论，脾肾论治肺癌始见于《灵枢·刺节真邪》，言：“虚邪之入于身也深，寒与热相搏……邪气居其间而不反，发为瘤。”该病隶属于中医学“肺积”“息贲”“肺岩”等病证范畴[13-14]。郑玉玲教授认为，肺癌发病的重要条件是正气虚，使机体阴阳失衡，脏腑功能失调。从就诊患者年龄来看，主要分布在51～70岁之间，因年高之人，元气衰败，脏腑阴阳气血亏损，是发病的基础。郑玉玲教授认为，肺癌的直接病位在肺，间接病位随病程发展及患者体质不同涉及脾、胃、肾、肝等。临床提倡治病不局限于一脏，长期临床诊疗中运用从脾肾理论治疗肺癌。

从本次收集的病历中发现，肺腺癌比例最高为59.09%，与肺癌流行病学相符，为发病率最高的类型[15]。由方剂频数统计可以看出，郑玉玲教授在治疗肺癌患者时，最常用薯蓣丸以补气血、调和阴阳为主。聚类分析第4类：以薯蓣丸为基础方，山药、川芎、熟地黄、白芍、当归、党参、白术、茯苓、甘草、柴胡、防风、苦杏仁、桂枝、桔梗、麦冬。肺癌的治疗不能单纯补虚或单纯祛邪，应扶正祛邪兼顾，且以补药为主，着重于扶正，寓祛邪于扶正之中，使邪祛而正不伤；以健脾复中气为主，补肺益肾为辅；补气、补血同时避免出现“虚不受补”现象，配以理气药、活血化瘀药，使得补而不滞；于甘温扶阳、温阳化气的同时配以养血滋阴之品。“脾为生痰之源，肺为贮痰之器”，脾为后天之本，主运化，脾气虚弱或脾胃失和，运化无权，水津失布则聚而为痰；肺主一身之气，主行水，感邪后最易耗气伤津，宣发肃降失调，治节无权，津液停聚为痰。其次治疗肺癌应用三子养亲汤、苏子降气汤较多，脾土生肺金，肺病治脾，培土生金，取其健脾补肺、降气化痰之意。聚类分析第3类与公因子F5均为麦芽、山楂、神曲，以促进脾胃运化，断痰生成之源；其中公因子F3：芥子、莱菔子、紫苏子以健脾化痰理气；公因子F6：以二陈汤为基础方，陈皮、半夏、茯苓、甘草、生姜，以健脾理气，燥湿化痰；关联规则分析中核心药物组合有9个，置信度均>90%，具有一定的普遍性。从核心药物组合中可以看出，郑玉玲教授治疗肺癌时多从脾论治，配以化痰之品，治病求本，健脾利湿，杜生痰之源，故临床治疗肺癌时多考虑健脾。

公因子F1以健脾益气温肾为基础方，党参、防风、桔梗、桂枝、苦杏仁、山药主要体现治疗肺癌以补肺气、调脾胃、温肾阳为主。桂枝温扶脾阳以助运水，温肾阳逐寒邪使水湿痰饮之邪从膀胱而出；防风升清燥湿以益气健脾燥湿。中药应用最多的为补虚药，多以补肺气、调脾胃、温肾阳。肾为先天之本，肾主纳气，肺主出气，肺为水之上源，肾为主水之脏，人体的呼吸运动，虽由肺所主，亦需肾的纳气功能协助，肺气肃降，有利于肾的纳气，肾精肾气充足，纳摄有权，也有利肺气之肃降。只有肾精及肾气充盛，封藏功能正常，肺吸入的清气才能经过其肃降而下纳于肾，以维持呼吸的深度[16]，晚期肺癌出现喘脱明显可应用黑锡丹以温肾阳[17]。其次化痰止咳平喘药、活血化瘀药应用较多，以健脾益肾、补气养血为主，结合辨证论治及患者不同临床表现，配以止咳平喘、温肺化痰、养阴清热、理气活血祛瘀、温通经脉之品。

3.2 善用植物药，用药和合肺为华盖，覆盖五脏六腑，外合于皮毛，开窍于口鼻，最易受外邪侵袭。从中药频次统计结果可以看出，用药频率较高的依次为甘草、当归、茯苓、半夏、浙贝母，取其健脾化痰之意；其次为神曲、陈皮、莪术、桔梗、白术、麦冬、白芍、熟地黄、柴胡、川芎，取其调理脾胃、补气养血之意，辅以化痰散结理气之品。常用中药仅有矿物质药浙贝母，临床取其软坚散结、化痰之意。郑玉玲教授善用植物药，取植物药轻宣向外发散之意，且结合肺癌患者的实际情况，考虑患者患病时间长，手术、放化疗费用昂贵，故治疗时善选经济实用药物，少贵重之药。将高频中药进行四气、五味统计分析，植物药用药频率较高的药性以温居多。郑玉玲教授提出，痰、瘀、热等病理因素与肺癌发病密切相关。痰饮者当以温药和之，治疗时当以温药化痰散结。其次，平性药物较多，考虑多数患者以虚为主，不可过分用寒热药物伤及机体阴阳平衡。寒性药物仅次于平性药物，以寒治热。药味以辛居多，辛行气血，可散结聚之痰瘀，取于结者散之；其次为甘、苦；甘能补，以补益作用；苦能燥湿，以散结。故临床常用辛的以发挥化痰散结、行气行血之功。

3.3 分经辨证，以经论治经络是运行气血，联络五脏六腑，沟通上下内外。五脏生克制化乘侮功能的正常发挥与经络密切相关。经络不通，则五脏生克制化的平衡被打破，疾病始生，癌肿亦是如此[18]。郑玉玲教授治疗肺癌时分经辨证，以经论治，调五脏以复生克制化。从高频中药归经频数统计分析，入脾经最多(1 410次)，土为金之母，金为土之子，子病及母，肺金虚弱，邪毒乘虚而入，留滞肺脏，经络不畅，血行瘀滞，瘀毒交阻，日久而成肺积，影响脾的正常运化功能，脾土不足时无以生养肺金。故选用入脾经药物，如薯蓣丸，取其培土生金之意。其次为入肺经(1 142次)，肺病选用入本经药物以治肺为主，补肺气，调节肺的宣发肃降，调畅气机。入肝经为897次。正常生理情况下，肺金克肝木，避免肝木过盛。五行木侮金，反克肺金，当肺金虚出现肝木盛情况时治疗选用入肝经药物，以疏肝条达。聚类分析也客观反映用药规律，公因子F2：以四物汤为基础方，当归、熟地黄、川芎、白芍、柴胡，用于肺癌营血亏虚、血行不畅，与心、肝两脏关系密切。白芍柔肝疏肝，柴胡入肝经，调达肝气，补而不滞。防风升清燥湿，与陈皮同用，取疏肝健脾之意。入心经753次。心为五脏六腑之大主，公因子F7：麦冬、百合，麦冬、百合入心经，用于肺癌阴虚内热者，取养阴润肺清心安神之意。入胃经797次，山楂、麦芽、神曲入胃经，取其健脾和胃之意，养后天之本，山楂既有健脾胃化积之效，又消“癥瘕、滞血胀痛”。其次入肾经，肾为先天之本，滋先天以养后天以助气血生。同时，金水相生，共同维持五脏生克制化。

综上，笔者认为肺癌的直接病位在肺，间接病位随病程发展及患者体质不同涉及脾、胃、肾、肝等。郑玉玲教授提出，痰、瘀、热等病理因素与肺癌发病密切相关，肺癌发病是基于正气虚，痰、瘀、热互结成毒，使人体阴阳失衡，正气衰弱。治疗方面，多注重扶助正气，尤其重视脾肾的调治；善用植物药，用药和合；分经辨证，以经论治。本研究在总结郑玉玲教授治疗肺癌门诊病历资料的基础上，对治疗肺癌的方药进行分析并总结用药规律，以期为中医药治疗肺癌提供理论依据。但本次研究纳入的样本量有限，缺乏客观的疗效评估指标。因此，在当前的研究基础上扩大样本量，评价患者相关主症、次症，进一步深入学习统计学，筛选更优组方。