基于“双毒学说”探讨藤龙四土汤治疗活动期类风湿关节炎*

王文炎，王进军，黄裳，李勇，阮崇洁，熊源胤

武汉市中医医院，湖北 武汉 430014

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的自身免疫性疾病[1]。RA病程长，反复发作，活动期与缓解期交替。其活动期病情严重，进展快速，若不及时控制病情，则出现骨关节的侵蚀、破坏，关节功能丧失，甚者致畸、致残。目前，活动期RA的治疗，除常规慢作用改善病情抗风湿药物外，还需要使用非甾体类抗炎药物或糖皮质激素抗炎止痛，或伴有感染者用抗生素抗感染。但非甾体类抗炎止痛药物、糖皮质激素多有消化道、心血管不良事件的发生，并伴随着感染、骨质疏松、肥胖的风险增高；长期使用抗生素会增加抗生素耐药的机会。中医药治疗RA历史悠久，研究表明中药治疗RA有调节免疫、抗炎镇痛、抗菌抗病毒的作用。临床观察与实践发现，藤龙汤或四土汤治疗活动期RA，疗效确切，不良反应少，易被患者接受。笔者基于活动期RA病因病机与病理的“双毒学说”[2-3]，结合文献分析、探讨藤龙四土汤的主治功效及药理作用，为其临床用于治疗活动期RA提供理论依据。

1 双毒学说与活动期RA的病因病机、病理

1.1 RA的双毒学说概述RA的中医病因病机复杂，结合现代医学的认识，根据RA的临床表现、病情、病势及预后转归，提出毒邪是RA的重要病因。毒邪入侵是RA发病的先决条件，毒力强弱是导致RA病理改变及转归的重要因素[4]。

有学者提出“双毒学说”，即RA的核心病因为毒，分为“外感邪毒”和“内生伏毒”[2-3]。外感邪毒包括风、寒、湿等外感六淫所转化成的毒邪和现代医学中的物理、化学、病原微生物感染等因素。内生伏毒是体内湿、痰、瘀等致病因素或病理产物蕴积之毒。外感邪毒和内生伏毒均可激活肠道黏膜免疫，而肠道黏膜免疫功能紊乱是类风湿关节炎发病的主要特征之一[5]。刘清平等[6]提出伏毒学说——伏毒作为病理产物及致病因素，是RA发生发展、迁延不愈的一个重要因素。有研究认为，毒蕴血瘀是RA关节滑膜炎性病变的基础，更是其发展为关节肿大变形、骨质破坏的重要因素，解毒化瘀不仅可以缓解滑膜炎症，更能防止关节破坏[7-8]。

1.2 双毒学说与活动期RA的病因病机、病理从病因角度来看，RA活动期的病因包括伏毒、外毒及二者兼存3种情况。不同类型毒邪的来源、性质，其病机、病理及临床表现亦不同。根据活动期RA的临床表现，脉证合参，无论是伏毒内发、外感邪毒诱发，还是二者兼有并发，活动期RA病机的核心可概况为湿热瘀毒[9-12]。活动期RA的病理表现为免疫异常活化，伴随着细胞因子、炎症介质的大量释放，产生以关节滑膜炎为主的全身炎症反应。微生物(大肠杆菌、结核分枝杆菌、EB病毒)感染既是RA的发病因素之一，又是其常见的合并症[13]。免疫性炎症与感染性炎症相互影响，相互作用，产生级联放大效应，见图1。

图1 双毒学说与活动期RA的中医病因病机及西医病理示意图

伏毒来源于体内，为痰浊、瘀血、湿热蕴集胶结而成，毒性暴戾险恶，毒力强盛，病性为邪实，病情较重，病势凶险，不仅损害形体脏腑，而且耗伤正气。这相当于现代医学RA活动期的免疫失调所致的病理表现，即免疫细胞过度增殖、活化，产生一系列的细胞因子、抗体、免疫复合物，形成关节滑膜炎、血管翳，侵蚀关节软骨及骨组织，造成不可逆的骨关节破坏[14-15]。患者临床表现为多关节的肿胀疼痛，关节功能障碍，常伴有肺、眼、血管、皮肤等关节外损害以及发热、贫血、白细胞减少、乏力等全身症状。

外毒来源于外界环境中直接感受的邪毒，包括中医学的六淫邪气和现代医学的物理、化学、生物、环境等因素[16]。病机为伏毒本已控制或基本控制，但由于长期使用抗风湿药物或邪盛伤正，导致正气亏虚，则外毒侵袭诱发伏毒而形成的以外毒为主的毒邪。相对于伏毒而言，外感邪毒的毒力较轻，病性以邪实为主，兼以正虚。这相当于现代医学中RA患者体内的免疫失调得到基本控制，无或低度的炎性反应的基础上，感染(病毒或细菌)诱发低度的异常免疫活动，再次出现低度的滑膜炎症，伴或不伴其他系统炎症反应。RA患者常见的感染部位为呼吸系统、泌尿系统[17]，临床表现为关节轻中度肿胀疼痛，活动受限，伴或不伴发热恶寒、乏力、肌肉酸痛、咽痛咽痒、咳嗽咳痰、尿频尿急、腹泻等临床症状。研究显示，病原微生物(大肠杆菌、结核分枝杆菌、EB病毒)参与了RA的发病，同时抗风湿药物、生物制剂、糖皮质激素等药物的运用是RA患者合并感染的易感因素[13，18]。

伏毒、外毒二者兼有者，其毒来源于未控制好的伏毒和外感之毒。毒性、毒力介于二者之间，病性多为正虚邪实，病情病势与伏毒、外毒之比呈正比。比值越大，病情病势越重；比值越小，病情病势越轻。临床上多由于伏毒控制不佳，加上外感邪毒，二者相互影响，级联放大异常的免疫反应。感染不但参与自身免疫反应，而且是RA的合并症，两者相互促进，密切相关[13]。

2 藤龙四土汤的主治功效与部分中药的药理作用

藤龙四土汤由藤龙汤与四土汤组成。藤龙汤是在长期的临床实践中总结并凝练出来用于治疗类风湿关节炎的基础处方，常以藤龙汤为基础方辨证加减治疗各种证型的RA[19]，取得了较好的临床疗效。四土汤是国医大师梅国强教授自拟方，具有清热解毒、利湿泄浊、化瘀消肿的功效，临床应用广泛。湿(痰)、热、瘀毒互结证者，用之疗效显著。现代药理研究显示，藤龙四土汤中多种单味药具有调节免疫、抗炎止痛、抗菌抗病毒、抗血栓等药理作用，见图2。

图2 藤龙四土汤的组成、功效、药理

2.1 藤龙四土汤的组成与功效

2.1.1 藤龙四土汤的组成与功效藤龙四土汤由青风藤、海风藤、络石藤、忍冬藤、鸡血藤、穿山龙、露蜂房、土茯苓、土大黄、土牛膝、土贝母、甘草等组成。藤龙汤中诸药辛通走窜达表，善通经络中外感邪毒。四土汤中诸药淡苦寒凉而入里，善清解在里湿(痰)、热、瘀之伏毒。藤龙汤与四土汤相合，相得益彰，既可祛内生之伏毒，又可散外感之邪毒。一方面，藤龙汤引在里之四土汤入经络，加强藤龙汤清解外感之邪毒；另一方面，四土汤得藤龙汤之散，有助于在里之热、湿毒外散而解。

2.1.2 藤龙汤的功效五藤药物通散祛邪之功各有所长，风寒湿热等外感邪(毒)皆有所攻，寒热虚实面面俱到；穿山龙是风湿痹病专药，性平，寒、热、虚、实均可配伍使用[20]；露蜂房质轻性善走窜，具有以毒攻毒、祛风止痛及杀虫的功效。五藤配合穿山龙、蜂房使用，疗效益彰。纵观藤龙汤方，攻补兼施，全方药性平和，可以祛除风、寒、湿、热、毒等诸邪，疏通经络。以此为基础方，辨证加减，调整处方的寒热攻补偏性，适用于RA的各种证型[19]。研究显示，祛风湿、通经祛痹类中药有助于改善RA患者临床症状和体征，且不良反应率低，临床疗效显著[21]。

2.1.3 四土汤的功效四土汤由土茯苓、土大黄(羊蹄根)、土牛膝、土贝母组成[22]。临床上用此方治疗湿、热、瘀毒所致的各类病证，收效显著[23-24]。土茯苓味甘、淡，性平，可解毒、除湿，善祛湿毒；土大黄性味苦、涩、寒，可凉血止血、解毒杀虫，善祛热毒、瘀毒，使热毒、瘀毒随大便而下；土牛膝味甘、微苦、微酸，性寒，具有活血祛瘀、泻火解毒、利尿通淋之功效，使湿毒、热毒随小便而出，善祛湿毒、热毒、瘀毒；土贝母味苦，微寒，可解毒、化痰消肿，善祛痰浊之毒；土大黄、土牛膝相合，前后分消，开门祛邪，给湿(痰)、热、瘀之邪毒以出路。四药相合，共奏清热解毒、利湿泄浊、化痰散瘀、消肿止痛之功。

2.2 藤龙四土汤中部分单味中药的药理作用

2.2.1 调节免疫、抗炎镇痛藤龙四土汤中的青风藤、穿山龙、露蜂房、忍冬藤、土大黄、土茯苓、土贝母等中药活性成分从多层面、多环节、多靶点发挥调节免疫、抗炎镇痛的作用。青藤碱通过调控辅助性T细胞及其细胞因子[25-26]、细胞信号通路[27]，抑制前列腺素合成[28]，发挥调节免疫、抗炎镇痛的作用。穿山龙总苷通过调控Th17/Treg细胞因子表达[29]，降低成纤维样滑膜细胞基质细胞衍生因子-1及IκB激酶表达[30]，抑制炎症介质产生[31]。露蜂房具有良好抗炎镇痛作用，与醋酸氢化可的松相似[32-33]。忍冬藤具有较强的免疫抑制作用[34]。土大黄中活性成分可通过下调淋巴细胞表面标记分子、细胞因子表达，抑制肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6的生成，增加抑炎因子白细胞介素-10的水平，调节免疫，减轻炎症反应[35]。土茯苓选择性地抑制细胞免疫反应，发挥调节免疫、抗炎的作用[36]。土贝母具有一定的免疫抑制作用[37]。

2.2.2 抗菌、抗病毒土大黄提取物或有效成分对金黄色葡萄球菌、胶质芽孢杆菌、大肠杆菌、苏云金芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、铜绿假单胞菌、结核分枝杆菌等均有较好抗菌效果，同时还对病毒有抑制作用[35]。土茯苓对铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、肺炎克雷伯菌、洋葱伯克霍尔德菌具有较好的抗菌作用[36]。土贝母具有一定的抗病毒的作用[37]。忍冬藤具有抗菌和抗病毒的作用[34]。

2.2.3 抗血栓土大黄苷和土大黄素可有效抑制腺苷二磷酸引起的血小板凝集，两者均可显著降低血栓模型小鼠病死率，与阿司匹林疗效相当[38]。土茯苓注射液通过对大鼠下腔静脉内皮细胞保护、防止内皮损害而抑制下腔静脉血栓及体外血栓形成[36]。

3 藤龙四土汤治疗活动期RA的临床应用探讨

藤龙汤为基础方加减辨证治疗RA，不仅可以增强西药的疗效，而且可以降低药物的不良反应，提高患者的依从性[39-40]。临床实践及初步研究证实，四土汤或其中单味中药具有调节免疫、抗炎止痛、抗菌抗病毒、抗血栓等作用[23]。藤龙四土汤可以发挥类似抗炎药物和抗生素的药理作用，且无不良反应。因此，藤龙四土汤治疗活动期RA，不仅可以增强抗风湿药物的临床疗效，而且可能替代或减少双抗药物的用量，有助于减少患者不良事件的发生，提高患者生活质量。

3.1 藤龙四土汤治疗活动期RA的理论依据①藤龙四土汤的主治功效与活动期RA的病机相契合，适用于治疗活动期RA。藤龙汤与四土汤相合，相得益彰，既可祛内生之伏毒，又可散外感之邪毒。一方面，藤龙汤引在里之四土汤入经络，加强藤龙汤清解外感之邪毒；另一方面，四土汤得藤龙汤之散，有助于在里之伏毒外散而解。②现代药理研究证实，藤龙汤、四土汤中的部分中药或活性成分具有调节免疫、抗炎镇痛、抗菌抗病毒、抗血栓等药理作用，正契合活动期RA的病理。首先，青风藤、穿山龙、蜂房、忍冬藤、土大黄、土茯苓、土贝母等单味中药的活性成分从免疫细胞、细胞因子、炎症介质、信号通路等多个层面调控免疫反应，起到调节免疫、抗炎镇痛的作用；其次，土大黄、土茯苓、忍冬藤、土贝母等中药的提取物或活性成分具有抗菌抑菌和抗病毒的作用；最后，土大黄、土茯苓、鸡血藤等中药的活性成分具有抗血栓形成的作用。③前期临床观察与临床实践为藤龙四土汤治疗活动期RA提供了一定的循证支持。临床观察显示，藤龙汤为基础方加减辨证治疗类风湿关节炎，不仅可以增强西药的疗效，而且可以降低药物的不良反应，提高患者的依从性[39-40]。临床实践及初步实验研究证实，梅国强自拟的四土汤或其单药具有调节免疫、抗炎止痛、抗菌抗病毒、抗血栓等作用[22]。

3.2 藤龙四土汤可能替代或减少活动期RA双抗(抗炎、抗感染)药物的用量活动期RA的治疗，除常规改善病情慢作用抗风湿药物治疗外，常使用双抗(抗炎、抗感染)治疗。抗炎药物(非甾体类抗炎止痛药物、糖皮质激素)有消化道、心血管不良事件的发生风险，感染、骨质疏松、肥胖等风险亦增高，而且老年患者尤应慎用。抗生素除对患者产生一定的肝肾损害外，还易产生耐药性，增加后期治疗的难度。藤龙四土汤中部分中药具有调节免疫、抗炎止痛、抗菌抗病毒的作用，发挥类似抗炎药物和抗生素的药理作用，可能具有潜在替代或减少双抗药物用量的优势。

4 结语

“双毒学说”很好地阐释了活动期RA的病因病机与病理，认为活动期RA的核心病因应归结于毒，根据不同发病特点，分为“外感邪毒”和“内生伏毒”，病机为伏毒内发、外毒诱发、二者兼有，病理表现为免疫性炎症与感染性炎症相互影响，相互作用，产生级联放大效应。藤龙四土汤的主治功效和其中部分单味中药的药理作用分别与活动期RA的病因病机和病理相契合。方与证、药理与病理相一致，故藤龙四土汤治疗活动期RA可获得较好的临床疗效。同时，藤龙四土汤还可以发挥类似抗炎药物和抗生素的药理作用，且无不良反应。因此，藤龙四土汤治疗活动期RA，不仅可以增强抗风湿药物的临床疗效，而且可能替代或减少双抗药物的用量，有助于减少患者不良事件的发生，提高患者生活质量，具有重要的临床意义。

本文还有一些不足之处：①藤龙四土汤整体药物成分并不清楚，其药理作用亦不明确。本文所谈到的药理作用只是藤龙四土汤中部分单味中药的药理作用，而多种具有类似药理作用的中药一起煎煮后，它们的药理作用是保持不变，还是增强或减弱，这些均不明确。②临床观察和临床实践提供的循证证据不足，而且是藤龙汤和四土汤各自的观察结果，并非藤龙四土汤整体的观察结果。因此，基于以上不足，今后有必要进一步开展藤龙四土汤的相关研究，为其临床应用提供有力的循证证据和可靠的科学依据。