嗜铬细胞瘤分泌儿茶酚胺介导的心肌病变1例及文献复习

王艳欣 张玉娇 王奖荣 王 清 侯应龙

1.山东大学齐鲁医学院，山东 济南 250012；2.山东第一医科大学第一附属医院心内科，山东 济南 250014

嗜铬细胞瘤是一种罕见的神经内分泌肿瘤，可起源于全身的嗜铬组织，最常见部位是肾上腺髓质、副交感神经节［1］，其特征是可持续或间断分泌过量的一种或多种儿茶酚胺（肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺）及其不活跃的代谢物，导致血压持续性或阵发性升高、全身多脏器功能受损及代谢紊乱等临床表现［2］。最常见的心血管表现是胸痛，患者还可出现呼吸困难、心悸或晕厥等。临床特征可能从偶然发现的无症状肿瘤到突然释放大量儿茶酚胺导致的严重的心血管并发症，甚至有无法预测的心源性猝死［3-4］。嗜铬细胞瘤的不典型症状和较低的发生率，所以嗜铬细胞瘤的准确诊断仍是一个挑战。本研究报告一个以反复发作“急性心肌炎”为特征的患者，其最终被诊断为儿茶酚胺介导的心肌病变。治疗包括药物及手术治疗，患者的预后取决于早期识别和及时的内、外科治疗。

1 病例资料

患者女性，49 岁。第一次入院情况：因发作性胸闷、心悸伴呕吐5天于2018年6月19日入院。患者5 天前受凉感冒后发作胸闷，伴心悸、头晕、恶心、呕吐，伴发热，体温最高39 ℃，遂就诊于我院。入院前3 年内血压曾一过性升高，最高达150/100 mmHg（1 mmHg= 0.133 KPa），未用药；既往发现血糖升高3年，不规律服用二甲双胍；入院后完善血常规：白细胞18.97 × 109/L，中性粒细胞百分比88%，降钙素原0.149 ng/mL，肌钙蛋白Ⅰ5.1 ng/mL（0 ～ 0.034 ng/mL），BNP 162 pg/mL，葡 萄 糖17.6 mmol/L，糖化血红蛋白6.5%，尿酮体+-，心电图及心脏彩超未见明显异常。冠状动脉造影未见明显异常，临床印象为“急性心肌炎”，给予丙种球蛋白、抗生素及抗病毒药物治疗后好转出院。出院后，患者分别于 2019 年 4 月及 2019 年 11 月再次出现上述症状。

第二次入院情况：患者因恶心、呕吐1 天于2020 年6 月21 日再次就诊于我院，发病时伴大汗、血压升高，伴心悸，发作时测血压为200/100 mmHg，发病之后收缩压降至80 mmHg。心电图：窦性心动过速，心率125次/分，aVR导联ST段抬高，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、aVF、aVL、V1 ～ V6导联ST段压低。肌钙蛋白Ⅰ41.16 ng/mL，白细胞31.95×109/L，中性粒细胞百分比90.6%，降钙素原28.26 ng/mL，BNP 1 450 pg/mL，CRP 41.9 mg/L，FT4 42.64 pmol/L，TSH ＜ 0.016 μIU/mL，葡萄糖4.65 mmol/L，床旁心脏彩超示：LA 37 mm，LV 48 mm，左室下后壁基底段运动减弱，LVEF 57%，冠状动脉CTA 未见明显异常。心肌磁共振示：左心室心肌弥漫性水肿、纤维化，收缩功能减低，LVEF 34%（图1），初步考虑“急性心肌炎”。给予抗病毒药物、抗生素、补液及营养心肌等支持治疗，但考虑到患者病程中血压的变化，为排除继发性高血压，完善肾上腺CT示：右侧肾上腺占位3.5 cm×3 cm（图2），为了进一步明确肿瘤的功能并排查全身其他部位的副神经节瘤，PET-CT 提示，右侧肾上腺高功能腺瘤（图3）；随之完善化验：血浆游离甲氧肾上腺素（MN）2 754.7 pg/mL（＜62 pg/mL），血浆游离甲氧去甲肾上腺素（NMN）3 683.2 pg/mL（＜145 pg/mL），尿游离甲氧肾上腺素（MN）＞ 4 280 μg/24 h（39 ～ 143 μg/24 h），尿游离NMN 1 660.0 μg/24 h（109 ～ 393 μg/24 h），尿香草扁桃酸（VMA）22.2 mg/24 h（＜ 7.5 mg/24 h）。修正诊断为“继发性高血压，嗜铬细胞瘤，儿茶酚胺性心肌病变”。在以上治疗基础上加用多沙唑嗪1 mg/d，逐渐加量至2 mg/d，倍他乐克12.5 mg，bid，复查心脏彩超：LA 34 mm，LV44 mm，室间隔基底段、左室前壁基底段及中间段、下壁基底段运动减弱，LVEF 65%。BNP 382.0 pg/mL，肌钙蛋白I 0.033 ng/mL，考虑其病情好转，转至泌尿外科行嗜铬细胞瘤切除术，术中见肿瘤体积4 cm × 3.5 cm × 2.5 cm，病理诊断为肾上腺嗜铬细胞瘤，免疫组化染色：CD56（+），CgA（+），Syn（+），Ki-67 约1%（图4）。术后随访1 年恢复良好。

图1 心肌磁共振A. 提示心肌水肿；B. 提示心肌线样强化

图2 肾上腺CT（箭头所指为肾上腺肿瘤）

图3 PET-CT（箭头所指为肾上腺高功能肿瘤）

图4 活组织及病理切片镜下观［免疫组化示：CD56（+），CgA（+），Syn（+），Ki-67约1%］

2 讨 论

本病例为中年女性，发病过程中反复出现“感冒”后心悸，伴恶心、呕吐，发病时可有短暂的血压升高，而发病过后却表现为心源性休克，伴随白细胞、CRP、降钙素原等感染指标及肌钙蛋白I、BNP的显著升高，心电图有心肌缺血改变，心脏彩超有节段性运动异常，而冠脉造影显示冠脉无明显异常。病史、症状、化验及检查，酷似“急性心肌炎”发作，应用治疗心肌炎的药物后可有所好转。及时完善了肾上腺CT 及PET-CT 后发现“肾上腺占位”，化验也提示儿茶酚胺明显升高，诊断为儿茶酚胺介导的心肌病变，经过积极药物及手术治疗，恢复良好。

根据本病例，总结嗜铬细胞瘤分泌的儿茶酚胺介导的心肌病特点，如下：

临床特征：嗜铬细胞瘤会导致内源性儿茶酚胺过量的状态，从而对不同的组织器官产生不同的影响，其典型临床特征包括头痛、心悸、多汗和间歇性或持续性高血压，其他症状如腹痛、休克、呼吸困难、非心源性肺水肿和发热等症状的发生率较低。嗜铬细胞瘤的心血管表现通常为高血压、心电图改变和传导障碍，还包括左室肥厚、T 波改变、心律失常和心源性肺水肿［5］。儿茶酚胺介导的心肌病包括肾上腺嗜铬细胞瘤和副神经节瘤引起的心肌病，还表现为应激性心肌病或takotsubo综合征、哮喘患者长期应用肾上腺素能药物引起的心肌病、脓毒性心肌病等［5］，本文主要讨论嗜铬细胞瘤分泌的儿茶酚胺介导的心肌病。

发病机制：儿茶酚胺介导的心肌病的发病机制是多因素的。儿茶酚胺过量可引起心动过速，并可导致心动过速相关心肌病［6-7］，儿茶酚胺也与梗阻性肥厚性心肌病和扩张性心肌病有关［8-9］。长期儿茶酚胺水平升高导致β-肾上腺素能受体下调，从而导致肌纤维功能不良以及心肌收缩力下降［10］，有研究表明，β1-肾上腺素能受体能促进心肌纤维化，而β 2-肾上腺素能受体的表达增加可显著增强心肌收缩性，而不导致心肌纤维化［11］。此外，儿茶酚胺及其氧化产物的水平升高可能使肌细胞膜的通透性增加，引发钙内流，钙超载对心肌产生直接的毒性作用，最终导致不可逆的心肌损伤和坏死［12］。儿茶酚胺还可导致冠状动脉痉挛引起的急性心肌梗死、心源性休克，以及高血压引起的肥厚性心肌病、扩张性心肌病和心力衰竭［5，13］。有报道认为，在儿茶酚胺诱发的心肌病变中，氧自由基也可能参与介导心肌损伤［12］。

病理改变：早期研究描述了嗜铬细胞瘤患者的局灶性心肌炎，与实验动物中输注去甲肾上腺素所产生的心肌炎基本没有区别［14］。在初期，表现为弥漫性水肿和心肌细胞核的轻微改变，最终表现为心肌广泛的坏死、溶解而急性炎症反应消失，在此过程中，心肌被含有单核细胞的疏松结缔组织所取代。

诊断：当出现以下情况时应考虑嗜铬细胞瘤的诊断［3］：①直立性低血压发生在未经治疗的高血压患者应该被认为是诊断嗜铬细胞瘤的线索，可能由于低血容量，肾上腺素能受体脱敏导致的血管对儿茶酚胺的反应受损，以及交感神经去甲肾上腺素释放的反馈抑制；②无明显原因的年轻脑出血患者，应怀疑嗜铬细胞瘤，其与高血压和循环儿茶酚胺水平高引起的脑血管痉挛有关；③复发性或阵发性心律失常伴出汗、高血压、焦虑或面色苍白的患者应怀疑为嗜铬细胞瘤；④在多器官系统衰竭的患者中，当危象与高热、脑病和来历不明的血流动力学不稳定有关时，应怀疑嗜铬细胞瘤。

嗜铬细胞瘤诱导的儿茶酚胺心肌病在临床上可表现为两种不同的方式，一种可出现心源性或非心源性肺水肿引起的急性呼吸障碍；第二种可表现为胸痛、急性呼吸困难和其他类似心肌梗死的体征和症状［15-18］。血清心肌坏死标志物和肌钙蛋白水平通常升高［15］。胸部X 线检查典型表现为由于左侧腔室突出、肺静脉高压和间质性肺水肿而导致的心脏轮廓增大。由于肺泡充盈，心脏可能处于正常大小，提示肺水肿［5］。儿茶酚胺早期心肌毒性的心电图体征包括右轴偏移、心室肥厚、r波进展差、P波异常尖峰、低振幅或倒置T 波等变化［15-20］。一旦心肌受到永久性损伤并发展为心肌病，左心室肥厚和缺血的表现是不可逆的［19-20］。儿茶酚胺诱发的心肌病可表现为扩张性心肌病或肥厚性心肌病，二维超声心动图可显示左心室扩张伴弥漫性收缩减弱，随后心室质量指数降低。在手术切除嗜铬细胞瘤后5到10 天内，心电图改变明显改善［16］。胸部X线表现和超声心动图异常也逐渐恢复正常。

治疗：嗜铬细胞瘤分泌的儿茶酚胺介导的心肌病的治疗方法包括药物及手术治疗，药物治疗主要是α-肾上腺素能阻断剂，应开始用酚妥拉明阻断α-肾上腺素能受体，并至少持续2周，开始时每日口服20 ～ 40 mg，增加到80 ～ 120 mg，该方案显著降低了患者围手术期死亡率。在充分的α-肾上腺素能受体阻断后，可应用β-肾上腺素能阻断剂纠正心动过速［5，20］。ACEI 及 ARB 被证明有改善心肌重构的作用，钙通道阻滞剂可以改善冠脉痉挛和缺血，可联合α-受体阻滞剂控制顽固性高血压［21-22］。手术治疗应推迟到血压控制良好和超声心动图显示心室功能充分时。儿茶酚胺可能诱发心肌病患者发生肺水肿，因此在术中给液时应谨慎［23］。心律失常导致猝死的风险增加，手术风险也增加，因此术前应严格监测心脏状况。研究表明，糖皮质激素或促肾上腺皮质激素可能使儿茶酚胺心肌病患者的心脏状况恶化［16］，因此，除非有适当的适应证，否则应避免使用这些药物。

预后：儿茶酚胺介导心肌病患者的预后取决于早期识别和及时的内外科治疗。儿茶酚胺介导的心肌病已被证明在切除肿瘤数周后可显著改善，心肌通常在几个月内恢复正常，但这种逆转只有在心肌损伤很小且没有广泛的心肌纤维化时才会发生［17］。急性心力衰竭和广泛心肌损害的患者预后很差。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突