适度摄入锰有益于心血管健康：基于美国NHANES 2011―2018年数据

刘如辉 程 宽 郑芳芳 胡朝晖

1.上海同济医院心内科，上海 200065；2.复旦大学附属中山医院心内科，上海 200032

据世界卫生组织（WHO）对全球各种疾病的死亡统计，心血管疾病死亡人数占总死亡人数的比例已超过30%［1］。《中国心血管健康与疾病报告2020》指出心血管病死亡占我国城乡居民总死亡原因的首位，且心血管病患病率逐年上升。近年来多种原因导致心血管疾病的好发人群有年轻化的趋势，因此除重点关注老龄人群外，监测成年人（20 至60岁）的心血管健康有着重要的意义［2］。影响心血管健康的因素主要包括：烟草使用、饮食平衡、身体活动、体质量控制、心理健康、环境污染等，其中元素的含量与心血管疾病的患病率密切相关［3］。

元素与心血管疾病的研究已有部分报道。Gudjoncik 等［4］发现以铁、锌、铜、硒为代表的元素可通过调控代谢通路对心血管健康产生影响。铁也被证实可作为心血管病全因死亡率的预测因子。因此适当补充以上元素可发挥抗氧化作用，改善心脏代谢［5］。作为微量必需元素中的一种，锰在脂质代谢和碳水化合物合成中起着重要的作用，对于机体的生长繁殖和组织的形成有调节功能［6］。合适浓度的锰具有强大的抗氧化功能，是合成超氧化物歧化酶所必需的元素［7］。食物是人体摄入锰的主要途径，饮水和环境暴露为次要途径。尽管锰被列为有毒的重金属，但其抗氧化使心脏获益的作用不可忽视［8］，因此寻找合适的锰浓度以使心血管病保持低患病率有着重要的意义。

基于现有的研究，锰与心血管总体患病率在成年人中的关联尚未被充分发掘。在我国开展的基于元素与心血管疾病的患病率的前瞻性及回顾性研究仍较少。美国国家健康和营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES）是一项对美国全国人口的代表性调查。NHANES使用动态的、多阶段概率抽样设计，提供关于美国人口营养和健康的广泛信息，具有大样本、普适性好的特点［9］。因此本研究旨在通过整合NHANES 2011—2018年的数据，挖掘锰浓度与心血管疾病的关联，为临床决策提供帮助。

1 材料和方法

1.1 研究人群

为了确定可能影响心血管疾病的锰相关因素，本研究从2011年至2018年的NHANES数据库中提取并整合了数据。在本次研究的39 158 名参与者中，剔除了13 524 名不含锰的数据的参与者。同时，若受访者不清楚自身是否有心血管相关事件或拒绝回答此类问题（n=10 280），年龄在60 岁以上（n=11 280）或怀孕（n=69），也被排除。最终，4 005名参与者被纳入分析，研究设计流程见图1。详细的调查设计、方法和数据可以从NHANES 网站（https：//www.cdc.gov/nchs/nhanes/）获得。

图1 研究对象筛选流程图

1.2 锰含量测量

经研究对象同意后采集全血样本，经过处理、储存和运送到佐治亚州亚特兰大的国家环境卫生中心和疾病控制预防中心进行分析。研究人员采用质谱法测定全血样品中锰的含量。有关试验细节的更多信息可参考：https：//wwwn. cdc. gov/nchs/data/nhanes/2015—2016/labmethods/PBCD_I_met.pdf。正常情况下，人体血液中锰的含量在4～15μg/L之间［10］。本研究中可检出的血浆锰的检出下限为0.99 μg/L。根据测定的总体血浆锰浓度的分布，通过四分位数进行分组。本研究模拟了锰浓度的分布，以评估锰浓度和心血管疾病及不良事件发生之间的潜在非线性关联。

1.3 不良心血管事件的界定

不良心血管事件主要包括充血性心力衰竭、冠心病、心绞痛、心肌梗死、卒中［11］。研究人员通过问卷来记录研究对象在研究期间是否有新发或先前存在的疾病。该问卷由具有资质的研究人员完成，研究对象被问及以下问题：“医生或其他健康专业人士曾告诉过你，你有充血性心力衰竭/冠心病/心绞痛/中风吗？”。详细的问卷细节可参考：https：//wwwn. cdc. gov/nchs/nhanes/search/datapage.aspx？Component=questionnair。

1.4 协变量的界定

在评价了锰浓度和心血管事件关联后，本研究选择了与心血管事件相关的协变量并进行了变量因素控制。以下协变量信息通过问卷收集并在分析时加以控制：年龄（岁）、性别、种族/民族（墨西哥人、美国人、其他拉美裔美国人、非拉美裔黑人、非拉美裔白人、其他种族）、教育水平（高中以下、高中以上）、婚姻状况（有伴侣、无伴侣、未婚）、总能量摄入、家庭贫困收入比、体质量指数、腰围，各种健康行为包括吸烟者（一生至少抽100支烟或不抽）、饮酒者（每年至少喝12杯酒或不喝）和体育活动（永不、适度、有力）。此外，血红蛋白、高密度脂蛋白-胆固醇、总胆固醇、甘油三酯和尿酸的数据也从实验室检测中获得。

体质量指数为体质量除以身高的平方，体质量指数＞30 kg/m2被定义为肥胖［17］；总能量摄入是根据美国农业部的热量摄入指南得出的；糖尿病的定义是根据患者对自身血糖及是否服用相关降糖药物的反馈；高血压的定义是平均收缩压高于140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒张压高于90 mmHg，或自我报告服用抗高血压药物；贫困收入比是指在调整通货膨胀和家庭规模后，家庭收入与贫困门槛的比值；剧烈的体力活动被定义为显著增加呼吸或心率的活动，而中度体力活动被定义为轻微增加呼吸频率的活动。协变量选择标准基于先前发表的研究和现有的变量，详细操作步骤可参考：https：//wwwn.cdc.gov/nchs/nhanes/Default.aspx。

1.5 统计学分析

本研究所有定量资料的多组比较采用单因素方差分析及Turkey 检验，两组比较采用独立样本t检验，定量资料结果以均数±标准差表示。分类变量以百分比表示，统计分析采用卡方检验。使用多因素logistic 回归分析探索锰浓度四分位数与心血管事件之间的关系。模型1 调整了性别和年龄，模型2 调整了其他潜在的混杂因素，包括年龄、性别、教育水平、种族/民族、物质状况、家庭贫困收入比、吸烟、酗酒、高血压、糖尿病和体质量指数，模型3在模型2 的基础上调整了腰围、总能量摄入、体育活动、高密度脂蛋白-胆固醇、总胆固醇、甘油三酯、尿酸和血红蛋白。锰浓度和层次协变量之间的相互作用使用多变量回归模型进行检验。基于模型3，对锰浓度与独立不良心血管事件进行亚组分析以检验血锰水平对心血管事件的影响是否可以因性别、高血压、糖尿病、肥胖或体力活动改变。此外，使用限制性三次样条回归分析血锰浓度与心血管疾病患病率之间的关系。采用R 3.6.4 版本对NHANES 数据进行下载，清洗和整合，采用Stata 13.0 和SPSS 22.0 进行数据统计分析。检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1 研究人群基线资料特征

表1展示了研究对象的人口学资料、医学特征及锰浓度水平。本次研究共纳入4 005名20岁至60岁的研究对象，中位年龄为40.63岁。所有研究对象根据锰浓度水平被分为4组，相应血液锰浓度（均包括上下限）分别为：Q1：1.61 ～ 7.64 μg/L；Q2：7.65 ～9.58 μg/L；Q3：9.59 ～ 12.12 μg/L；Q4：12.13 ～62.51 μg/L。CVD在研究人群中占5.19%。不同锰四分位（Q1 ～ Q4）间，年龄、性别、种族/民族、高血压、总能量摄入、血红蛋白、总胆固醇、高密度脂蛋白-胆固醇、尿酸差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表1 研究人群中不同水平锰浓度的人口统计学特征

续表

2.2 锰浓度和总体心血管疾病发生率的关联

本研究建立了3种单变量和多变量线性回归模型：模型1 调整了年龄和性别；模型2 调整了年龄、性别、教育水平、种族/民族、高血压、糖尿病、吸烟者、酒精使用者和体质量指数；模型3对表1中列出的所有协变量进行了调整。基于完全调整模型，与锰浓度划分的第1 个四分位相比，锰四分位的心血管事件患病率的比值比和95%可信区间分别为1.066（0.699 ～ 1.699），1.105（0.639 ～ 1.613），0.591（0.376 ～ 0.930）（表2）。受限三次样条曲线如图2 所示，锰浓度与心血管疾病总患病率呈非线性关系，表现为随着锰浓度上升，心血管疾病总患病率先降低而后再次升高，其中在锰浓度为9.59 μg/L时心血管疾病总患病率最低。

表2 锰与心血管疾病总患病率之间关联的校正优势比

图2 锰与总体心血管疾病患病率之间关联的限制性三次样条图

2.3 锰浓度与不良独立心血管事件关联

表3展示了不同的锰浓度与不良独立心血管事件的关联。与最低的Q1 组相比，独立心血管事件（充血性心力衰竭、冠心病、心绞痛、心脏病发作、卒中）的完全调整的优势比和可信区间在锰浓度最高的 Q4 组分别为 0.746（0.278 ～ 2.001），0.352（0.150 ～ 0.825），0.386（0.163 ～ 0.906），0.422（0.207 ～ 0.861）和0.474（0.250 ～ 0.896）。说明针对冠心病，心绞痛，心肌梗死和卒中4种不良心血管事件，随着血锰浓度的升高，其发生率与Q1相比显著降低。

表3 锰与独立心血管不良事件关联的校正优势比

3 讨 论

本研究通过对NHANES数据库的整合分析，发现血锰浓度与心血管疾病患病率在成年人中呈现“U”型曲线的关联。监测并维持锰浓度在“U”型曲线的最低点，有助于降低心血管疾病的患病率和独立心血管不良事件的发生率。

本研究聚焦于血锰浓度与心血管疾病的患病率，从而能做到更好的监测与一级二级预防心血管疾病，而既往有多项研究聚焦锰与心血管疾病死亡率及全因死亡率的关联。一项在中国开展的大规模临床前瞻性研究纳入6 115 名受试者，分析23 种金属元素与全因死亡率的关联，发现锰与全因死亡率呈负相关［12］。一项在日本开展的前瞻性队列研究也有着类似的发现，基于782 名40 ～79 岁参与者，进行了中位数16.5 年的随访，膳食中锰摄入量的增加可降低总体心血管疾病的死亡率［13］。以上的结论均是基于正常暴露水平。因选择的观察终点区别、样本的异质性、样本量大小不同及测量设备的误差，因此得出的结论不同，但无论是本研究的患病率分析还是既往的死亡率分析，当锰浓度维持在一定水平内，随着锰浓度的提升对心血管均表现为有益效果。过量的锰暴露对人体具有明显的毒性，主要表现在神经系统和心血管系统。Zheng等［14］发现过多的锰暴露可通过抑制不同物种的心肌收缩而引起心血管毒性。而Geir 等［15］阐明了过量的锰暴露将严重影响儿童的神经发育。

针对独立的心血管不良事件的分析，冠心病、心绞痛、心肌梗死和卒中都表现出与总体心血管疾病患病率一致的趋势。Aysegul等［16］纳入30例冠心病患者和20 例健康对照者，测定其血浆锰浓度，发现两组血锰无明显差异，推测这可能是由于样本量过小引起的。Grzegorz等［17］通过收集心肌梗死患者（n=74）和无心肌梗死对照人群（n=72）的血液，测定血液中重金属（铜、锌、锰、钴、铁）的浓度，评估重金属的浓度和心肌梗死事件发生率的关系，发现锰的曲线下面积最大，具有最好的预测价值，锰浓度的升高使心肌梗死的发生率显著上升。这与本研究的发现是一致的，当跨过了转折点的血液锰浓度后，心血管独立事件发生率显著上升。卒中是由于脑、视网膜、脊髓相关部位的梗死或出血引起的突然发作的局灶性神经功能丧失。Weng 等［18］通过病例对照研究发现在单金属模式下，暴露于锰与卒中的风险独立相关。

本研究存在以下局限：首先纳入的4 005例样本均来自美国NHANES数据库，虽然具有足够的样本量，但考虑到锰主要来自饮食，而饮食结构中美存在较大差异，因此，推广到中国人群结论是否可靠需要开展进一步前瞻性研究；其次作为一项回顾性研究，NHANES 数据库收集的部分数据是通过问卷调查获得的，这可能带来回忆偏倚等混杂因素。

本研究发现在美国20 至60 岁成年人中，血清锰浓度与总体心血管疾病患病率密切相关（n=4 005）。随着锰浓度上升，总体心血管疾病患病率先下降后上升，当血清锰浓度为9.59 μg/L时，总体心血管疾病患病率最低。同时，血清锰浓度也与不良心血管独立事件密切相关。监测血清锰浓度对心血管疾病的初级预防能起到一定的促进作用。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突