氨基酮戊酸光动力疗法对手术治疗基底细胞癌患者免疫功能的影响

师艳娜 柴璐 高美艳

[摘要]目的：探討5-氨基酮戊酸光动力对手术治疗基底细胞癌的疗效及对免疫系统的影响。方法：选取2018年6月-2020年6月笔者医院收治的基底细胞癌患者164例，随机分为对照组和观察组各82例。对照组接受单纯手术治疗，观察组在对照组基础上接受5-氨基酮戊酸光动力治疗。评价治疗干预后的美容效果、疗效和免疫指标变化等。结果：治疗后，观察组治疗总优良率（93.90%）显著高于对照组（75.61%），总有效率（90.24%）显著高于对照组（69.51%），差异均有统计学意义（P<0.05）。观察组CD4+、CD4+/CD8+显著高于对照组，观察组患者血清IL-1（8.34±2.41）、TNF-α（51.62±10.17）的水平低于对照组。观察组总不良反应发生率（13.41%）显著低于对照组（28.05%），差异有统计学意义（P<0.05）。结论：5-氨基酮戊酸光动力联合手术治疗基底细胞癌疗效较好，不良反应少，美容效果好，可能与有效改善患者免疫功能有关。

[关键词]5-氨基酮戊酸光动力;基底细胞癌;免疫细胞;疼痛

[中图分类号]R739.5    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2022）03-0055-04

Effect of Aminoketo-valerate Photodynamic on Immune Function in Patients with Basal Cell Carcinoma Treated by Surgery

SHI Yanna，CHAI Lu，GAO Meiyan

（Department of Dermatology，First Affiliated Hospital of Air Force Military Medical University，Xi’an 710032，Shaanxi，China）

Abstract： Objective  To investigate the effect of photodynamics of 5-aminolevulinic acid on the efficacy of surgical treatment of basal cell carcinoma and its influence on the immune system. Methods  A total of 164 basal cell carcinoma patients admitted to our hospital from June 2018 to June 2020 were selected and randomly divided into control group and observation group with 82 cases each. The control group received surgical treatment alone， and the observation group received 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy on the basis of the control group. Evaluate the cosmetic effect， curative effect， immune index changes and the occurrence of adverse reactions after treatment intervention. Results  After treatment， the total excellent and good rate of clinical treatment in the observation group （93.90%） was higher than that in the control group （75.61%）， and the total effective rate of clinical treatment in the observation group （90.24%） was higher than that of the control group （69.51%）. The difference was statistically significant. Significance （P<0.05）. The observation group's CD4+， CD4+/CD8+ were significantly higher than the control group; the observation group's serum IL-1 （8.34±2.41） and TNF-α （51.62±10.17） levels were lower than the control group. The incidence of total adverse reactions in the observation group （13.41%） was lower than that in the control group （28.05%）， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion  The combination of 5-aminolevulinic acid and photodynamic surgery in the treatment of basal cell carcinoma has a good effect， few adverse reactions and good cosmetic effects， which may be related to the effective improvement of the patient’s immune function.

Key words：5-aminolevulinic acid photodynamics; basal cell carcinoma; immune cells; pain

作为常见的皮肤恶性肿瘤，基底细胞癌（Basal cell carcinoma，BCC）多发于头部、面部和颈部，尤其在脸颊和鼻子等部位[1-3]。BCC主要临床症状是患处皮层溃疡、斑块以及形成结节[4]。常见的治疗方法有手术切除、放疗和免疫治疗等。早期发现、早期手术是基底细胞癌临床治疗的最优干预方案[5-6]。另一方面，医疗新技术的开发和使用，为肿瘤的干预提供了更多可选方案。如光动力疗法（Photo dynamic therapy，PDT）和新光源以及光敏剂的发展具有精确定位特色的PDT已广泛应用于许多临床领域，如血管疾病、癌前病变和实体肿瘤，也被应用于BCC[7-8]。当前，治疗皮肤肿瘤常用的光敏剂有5-氨基酮戊酸（5-amino levulinic acid，ALA）、甲酯氨基酮戊酸等。光动力治疗是继手术、放疗、化疗、免疫治疗等传统肿瘤治疗之后的一种新的方法[9]。

PDT对肿瘤细胞具有高选择性和杀伤功能，在许多肿瘤和非肿瘤疾病中具有较好的应用潜力，逐渐发展成世界上癌症防治研究中活跃的领域[10]。光动力疗法不仅能够直接杀伤肿瘤组织，还能通过血管损伤达到治疗肿瘤的目的。近期研究表明，PDT刺激的免疫应答在肿瘤治疗中扮演重要角色[11]。但是，PDT对BCC患者免疫系统影响的机制尚待研究。加之，当前对PDT联合手术对基底细胞癌治疗及患者免疫功能的研究较少。鉴于此，本文探讨5-氨基酮戊酸光动力对手术治疗基底细胞癌疗效的增强作用，以及其对免疫系统的影响，现报道如下。

1  资料和方法

1.1 一般资料：选取2018年6月-2020年6月笔者医院收治的基底细胞癌患者164例，其中头面部152例，手7例，肩2例，臀部3例。将这些患者随机分为对照组和观察组各82例。其中，对照组男43例，女39例，年龄51～78（73.71±12.46）岁，病程4～68（31.34±8.51）个月。观察组男40例，女42例，年龄53～79（72.31±15.75）岁，病程5～69（32.14±12.51）个月。两组患者在年龄、性别、病程等方面差异无统计学意义（P>0.05）。本研究通过笔者医院伦理委员会的审查。

1.2 纳入标准：①临床及组织活检诊断为浅表基底细胞癌，并经病理分级诊断为0级、Ⅰ级（肿瘤等于或小于2 cm）或Ⅱ级（肿瘤大于2 cm）的患者[4];②术前未经化疗、无转移征，肿瘤直径不超过2 cm;③心、肝、肾等重要器官功能无严重障碍;④年龄50～80岁;⑤患者或家属签署知情同意书。

1.3 排除标准：①患有色素痣、鳞状细胞癌、黑素瘤、角化棘皮瘤等;②半年内有光敏药物、糖皮质激素、免疫制剂等服用史;③有严重的心、肺、肝、肾疾病;④存在认知或沟通障碍患者。

1.4 治疗方法：常规手术治疗对照组患者[12]。2%利多卡因局部麻醉并行手術切除，一般将肿瘤组织完整切除。对于皮肤病变面积大、张力差的患者，需视情况扩大切除面积并植皮进行进一步修复。术后1周左右可拆线。

观察组：在对照组的基础上接受5-ALA-PDT治疗[13]。拆线当日，用生理盐水冲洗患处及其周围正常皮肤。涂抹20%的5-ALA避光4h，使用LH-600光动力治疗仪（武汉亚格光电技术股份有限公司）对涂抹部位行PDT照射，波长635 nm，功率120 mW/cm²，能量密度90 W/cm²，光斑直径2 cm，照射半小时。PDT每周1次，持续4周。

1.5 观察指标

1.5.1 美容效果：连续随访1年后，依据患处结节以及色素情况评估所有患者美容效果，分为优秀、良好和差三个级别。评价及定义标准：优秀为患处无结节、硬化，无（或轻度）色素沉着;良好为患处未见结节、硬化，但具有中度色素沉着;差为患处无结节，皮肤色素沉着明显。优良率=（优秀+良好）例数/总例数×100%。

1.5.2 疗效：连续随访1年后，根据治疗前后皮肤损伤范围及肿瘤变化情况，评价两组疗效，分为完全缓解、部分缓解和无效三个级别。完全缓解为肿瘤或皮肤损伤完全消失，病理活检显示已恢复正常;部分缓解为肿瘤体积减少>50%;无效为肿瘤体积减小≤50%。总有效率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。

1.5.3 疼痛评估：视觉模拟量方法（VAS）对观察组患者在光动力治疗时的疼痛情况进行评价。分数为1～10分，分数越高，痛感越强。1～3分轻度疼痛，4～6分中度疼痛，7～10分剧烈疼痛。

1.5.4 免疫指标：本项目检测的免疫指标包括患者外周血T淋巴亚群水平、血清炎性细胞因子水平。两组患者治疗前及治疗1年后，采集静脉血3 ml，采用流式细胞术检测外周血T淋巴细胞亚群，包括CD4+和CD8+指标。采用ELISA方法检测血清中炎症反应性细胞因子水平，主要包括白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。

1.5.5 不良反应：观察并记录患者治疗期间、治疗后以及随访期间的不良反应。

1.6 统计学分析：SPSS 19.0软件分析数据。计量资料使用均数±标准差（x¯±s）表示，两组间均数比较采用独立样本t检验。率的比较使用卡方检验。P<0.05认为差异有统计学意义。

2  结果

2.1 患者干预后美容效果：两组患者在对应的干预后，观察组美容效果分布与对照组具有显著差异（χ2=12.174，P=0.002）。具体而言，观察组患者治疗总优良率（93.90%）显著高于对照组（75.61%），差异有统计学意义（P=0.012<0.05）。见表1。

2.2 患者干預后的疗效：如表2所示，干预后，观察组在治疗效果上的分布与对照组具有显著差异（χ2=12.174，P=0.002）。其中，完全缓解率达到了74.39%。具体而言，观察组患者治疗总有效率（90.24%）较对照组（69.51%）高，差异有统计学意义（P<0.05）。同时，对PDT治疗不同分期BCC患者疗效进行统计分析得出，观察组82例患者中0级26例，Ⅰ级41例，Ⅱ级15例，PDT治疗后，Ⅱ级分期的患者治疗有效率明显低于0级和Ⅰ级，且差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.3 观察组患者干预后疼痛的比较：使用VAS方法评价观察组患者在5-ALA-PDT照光治疗过程中的疼痛情况。结果显示，疼痛在平均（0.76±0.01）min开始出现疼痛感，在（6.47±1.84）min痛感到达顶峰，评分范围4～9分，平均（6.54±2.74）分。总体而言，疼痛在可接受范围内。

2.4 两组患者干预前后免疫指标的比较：检测两组患者治疗前、治疗满一年时，CD4+、CD8+细胞占外周血单个核细胞的百分比，以及血清中炎性反应递质IL-1、IL-6、TNF-α的水平。治疗前，两组患者外周血中CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平均无显著性差异（P>0.05）;治疗后，两组患者CD4+、CD4+/CD8+水平均升高。组间比较发现，观察组CD4+、CD4+/CD8+均显著高于对照组。治疗后两组患者CD8+水平均显著降低（P<0.05），但组间差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

炎性细胞因子方面，治疗前，两组患者血清中IL-1、IL-6、TNF-α浓度未见显著差异。治疗干预后，两组患者治疗后血清中IL-1、IL-6、TNF-α的水平均低于治疗前（P<0.05）。组间比较发现，观察组患者血清IL-1（8.34±2.41）、TNF-α（51.62±10.17）的水平低于对照组患者，差异有统计学意义（P<0.05）。两组间血清中IL-6水平未见显著差异（P=0.119>0.05）。见表4。

2.5 患者干预后不良反应：患者术后1年内出现的不良反应主要为色素沉着、瘢痕、麻木感和水肿等。观察组总不良反应发生率（13.41%）显著低于对照组（28.05%），差异有统计学意义（P<0.05），见表5。

3  讨论

手术作为BCC患者的首选治疗方法，疗效显著，复发率低。然而，传统的手术需要扩大肿瘤切除面积，但面积的扩大导致了相对较大的创面，部分患者需要经皮肤移植或皮瓣转移后缝合切口，影响外观美感[14]。同时，手术治疗可能存在局部感染、坏死、皮肤供应困难等因素。BCC的发病部位常在脸上，传统手术切除方式可能导致术后瘢痕形成的风险，从而影响面部的美容效果以及患者的身心健康[15]。

近年来，ALA-PDT主要用于因肿瘤生长部位特殊，而不适合传统手术治疗或手术困难的皮肤恶性肿瘤患者。与其他方法相比，ALA-PDT对正常组织损伤小，比传统的治疗方法（如：手术、刮痧、激光、化放疗）安全。本研究中，手术联合PDT治疗基底细胞癌的干预方法治疗总优良率（93.90%）显著高于仅手术干预患者（75.61%），同时，观察组患者临床治疗总有效率（90.24%）高于对照组（69.51%），两者结果较为一致，更能够说明联合干预手段的有效性。总体而言，ALA-PDT具有操作简单，代谢迅速，不会在细胞内积累，不良反应少等优势，具有优秀的临床推广潜力[16]。虽然ALA-PDT治疗中，在光照部位会产生烧灼感或麻刺感，但都在多数患者的忍受范围之内，不需要麻醉药。从术后1年的随访来看，总体的不良反应明显低于对照组。以上结果表明，联合治疗方案是安全有效的，并在一定程度上改善了许多因传统手术引起的不良反应

T淋巴细胞是机体免疫系统中的重要细胞，其参与的细胞免疫是人体抗癌免疫的主要组成部分[17-18]。肿瘤组织能够分泌免疫抑制因子，抑制人体细胞免疫。因此，BCC患者T淋巴细胞水平及亚群的组成不仅影响人体免疫功能，而且与BCC的发生发展密切相关[19]。为了探索手术联合光动力干预手段治疗效果的可能机制，笔者对免疫系统部分参数进行检测。结果显示，治疗后两组患者CD4+、CD4+/CD8+升高，且观察组均显著高于对照组。考虑可能与患者在手术或联合治疗后，减少了肿瘤组织对周围组织的刺激有关，从而减少了肿瘤组织释放的能引起人体免疫反应的抗原的数量，避免了T细胞在抗肿瘤免疫反应中的耗竭。两组患者CD8+水平的下降可能与该类细胞免疫抑制和细胞毒性的双重作用有关。本研究还显示，血清IL-1、TNF-α的水平低于对照组患者，差异有统计学意义（P<0.05）。表明联合治疗可有效提高患者细胞免疫功能，调节患者炎症细胞因子水平，为患者早期康复提供有利条件。同时本研究发现，PDT的高度选择性可能也与手术治疗导致的患者免疫功能的选择性改善有关。

综上所述，光动力联合手术治疗基底细胞癌是有效的，疼痛感可忍受、美容效果好且不良反应少，可能与光动力联合手术能有效改善患者的免疫功能有关。需要指出的是，目前PDT仍处于发展中，仍存在局限性，包括肿瘤大小、深度和分化程度可能会影响其预后结局[20-21]。随着新型光敏剂的不断临床应用和新光源的出现，以及相关研究的进一步深入，相信PDT在皮肤科领域将有越来越广阔的前景。

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[收稿日期]2021-03-14

本文引用格式：師艳娜，柴璐，高美艳.氨基酮戊酸光动力疗法对手术治疗基底细胞癌患者免疫功能的影响[J].中国美容医学，2022，31（3）：55-58.