CuI催化吡咯酰胺化反应合成吡咯-1-酰胺化合物

2022-04-26晏山舒吴红谕陈锦杨许新华

合成化学 2022年4期

谭平, 晏山舒, 吴红谕, 陈锦杨*, 许新华

(1. 湖南机电职业技术学院机械工程学院,湖南长沙 410151; 2. 长江师范学院化学化工学院,重庆涪陵 408000; 3. 湖南大学化学化工学院,湖南长沙 410082)

吡咯衍生物由于其良好的生物活性,在生命医药领域有非常重要的应用价值[1-4]。大量药物和天然产物分子都含有吡咯结构,如维他命B12、胆色素、叶绿素以及卟吩等[5-7]。同时,吡咯衍生物在抗菌、抗结核、抗病毒、抗疟疾以及抗癌等方面也有广泛的应用[8-10]。近年来,吡咯衍生物的合成及其应用研究成为有机合成领域的研究热点[11-13]。

吡咯-1-酰胺化合物既是有机合成领域的重要中间体,也是医药领域中的重要结构单元[14-15]。吡咯-1-酰胺化合物的主要合成方法如Scheme 1所示[16-18]。然而,这些合成方法一定程度上依赖于活化的羧酸衍生物,或者涉及碱/酸诱导的重排反应,存在原子经济性差、产率低、实验操作复杂等缺点。因此,如何发展高效、简便的方法合成吡咯-1-酰胺化合物仍有待进一步研究。

Scheme 1

本课题组前期曾报道了CuI催化吲哚衍生物与异氰酸酯反应合成吲哚-1-酰胺化合物的方法[19]。本文将该方法继续拓展到吡咯-1-酰胺化合物的合成中,即以2.0 mol/mol CuI为催化剂,在温和反应条件下,吡咯与异氰酸酯反应,以较高产率制备了一系列吡咯-1-酰胺化合物。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker Ac-P400型核磁共振仪(TMS为内标); VG AUTO Spec-3000型质谱仪。

醋酸钯[Pd(AcO)2]、碘化亚铜(CuI) 、醋酸镍[Ni(AcO)2]、乙酰丙酮镍[Ni(acac)2]、氧化亚铜(Cu2O)、吡咯、异氰酸酯、二甲亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和1,4-二氧六烷(1,4-dioxane)等,伊诺凯科技有限公司。

1.2 3a～3i的合成通法

将0.5 mmol吡咯、1.0 mmol异氰酸酯、0.01 mmol CuI和2.0 mL DMSO加入25 mL 单口瓶中,在室温下搅拌反应10 h。向反应混合液中加入10 mL水,用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取,合并有机相,经Na2SO4干燥,减压浓缩,残余物经快速柱层析纯化得吡咯-1-酰胺化合物3a～3i。

N-乙基-1H-吡咯-1-甲酰胺(3a): 淡黄色油状液体,产率90%;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.13(s, 2H), 6.18(t,J=2.0 Hz, 2H), 5.70(s, 1H), 3.38～3.36(m, 2H), 1.17(t,J=7.5 Hz, 3H);13C NMR(126 MHz, CDCl3)δ: 150.98, 118.34, 111.72, 35.86, 14.94; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C7H11N2O{[M+H]+}139.0871, found 139.0874。

N-正丁基-1H-吡咯-1-甲酰胺(3b)：淡黄色固体,产率88%, m.p.96～98℃;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.19(t,J=2.5 Hz, 2H), 6.26(t,J=2.5 Hz, 2H), 5.68(s, 1H), 3.42～3.38(m, 2H), 1.62～1.65(m, 2H), 1.43～1.36(m, 2H), 0.95(t,J=7.5 Hz, 3H);13C NMR(126 MHz, CDCl3)δ: 151.03, 118.33, 111.73, 40.69, 31.74, 20.00, 13.71; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C9H15N2O{[M+H]+}167.1184, found 167.1185。

N-环戊基-1H-吡咯-1-甲酰胺(3c)：淡黄色固体,产率70%, m.p.104～106 ℃;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.17(t,J=2.0 Hz, 2H), 6.25(t,J=2.5 Hz, 2H), 5.47(s, 1H), 4.29～4.23(m, 1H), 2.102～.05(m, 2H), 1.74～1.71(m, 2H), 1.69～1.64(m, 2H), 1.51～1.47(m, 2H);13C NMR(126 MHz, CDCl3)δ: 150.53, 118.32, 111.68, 52.77, 33.14, 23.68; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C10H15N2O{[M+H]+}179.1182, found 179.1184。

N-(4-甲基环己基)-1H-吡咯-1-甲酰胺(3d)：淡黄色固体,产率62%, m.p.107～108 ℃;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.10(t,J=2.0 Hz, 2H), 6.18(t,J=2.0 Hz, 2H), 5.23(d,J=6.0 Hz, 1H), 3.713～.67(m, 1H), 2.01(d,J=10.5 Hz, 2H), 1.68(d,J=12.0 Hz, 1H), 1.31～1.25(m, 1H), 1.21～1.14(m, 3H), 1.05～1.00(m, 2H), 0.84(d,J=6.5 Hz, 3H) ;13C NMR(126 MHz, CDCl3)δ:150.12, 118.30, 111.65, 50.16, 33.75, 33.24, 31.92, 22.08; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C12H19N2O{[M+H]+}207.1497, found 207.1495。

N-苯乙基-1H-吡咯-1-甲酰胺(3e)：淡黄色固体,产率65%, m.p.10～8110 ℃;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.33(t,J=1.5 Hz, 2H), 7.26～7.21(m, 11H), 7.10(t,J=2.0 Hz, 2H), 5.55(s, 1H), 3.683～64(m, 2H), 2.93(t,J=7.0 Hz, 2H) ;13C NMR(126 MHz, CDCl3)δ: 150.85, 138.45, 128.85, 128.80, 126.81, 118.28, 111.85, 41.99, 35.72; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C13H15N2O{[M+H]+} 215.1184, found 215.1182。

N-(对甲苯基)-1H-吡咯-1-甲酰胺(3f)[21]: 淡黄色固体,产率76%, m.p.113～114 ℃;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.32(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.23(t,J=2.0 Hz, 2H), 7.14(s, 1H), 7.11(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.26(t,J=2.5 Hz, 2H), 2.27(s, 3H);13C NMR(126 MHz, CDCl3)δ: 186.94, 134.69, 129.74, 121.73, 120.57, 118.53, 112.40, 29.70, 29.70, 20.86。

N-(间甲基苯基)-1H-吡咯-1-甲酰胺(3g): 淡黄色固体,产率68%, m.p.114～116 ℃;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.29(s, 1H), 7.23～7.19(m, 4H), 7.17(s, 1H), 6.92(d,J=7.5 Hz, 1H), 6.27(t,J=2.0 Hz, 2H), 2.30(s, 4H);13C NMR(126 MHz, CDCl3)δ: 168.69, 129.04, 125.73, 121.04, 118.53, 117.45, 112.46, 21.47; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C12H13N2O{[M+H]+}201.1028, found 201.1026。

N-(4-丁基苯基)-1H-吡咯-1-甲酰胺(3h)：淡黄色固体,产率66%, m.p.123～125 ℃;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.40(s, 1H), 7.29(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.21(t,J=2.0 Hz, 2H), 7.06(d,J=8.5 Hz, 2H), 6.22(t,J=2.0 Hz, 2H), 2.50(t,J=7.5 Hz, 2H), 1.52～1.49(m, 2H),1.29～1.25(m, 2H), 0.85(t,J=7.5 Hz, 3H) ;13C NMR(126 MHz, CDCl3)δ: 148.79, 139.77, 134.35, 129.04, 120.84, 118.64, 112.31, 35.05, 33.60, 22.29, 13.94; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C15H19N2O{[M+H]+} 243.1497, found 243.1495。

N-(4-溴苯基)-1H-吡咯-1-甲酰胺(3i)：淡黄色固体,产率85%, m.p.131～133 ℃;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.49(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.42(d,J=8.5 Hz, 2H), 7.29(t,J=2.5 Hz, 3H), 6.35(t,J=2.5 Hz, 2H);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ: 160.86, 158.92, 148.64, 132.71, 122.61, 122.55, 118.55, 116.06, 115.88, 112.63; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C11H10BrN2O{[M+H]+} 264.9977, found 264.9976。

以吡咯与乙基异氰酸酯的反应作为模型反应,系统考察催化剂及其用量、底物物质的量比、溶剂以及反应时间对反应产率的影响,结果见表1。

由表1可知,不同催化剂对反应具有重要影响(Table 1, entries 1～6),当以CuI作为催化剂时,反应产率高达81%(Table 1, entry 2)。随着催化剂用量不断降低,反应产率相应降低(Table 1, entries 7～9),当催化剂用量为1.0 mol/mol时,尽管延长反应时间至15 h,该反应仅以76%的产率获得相应的目标产物(Table 1, entry 9)。而当催化剂用量为2.0 mol/mol时,延长反应时间至10 h,该反应以高达92%的产率获得预期的目标产物(Table 1, entry 10)。随后,考察了不同溶剂对反应的影响(Table 1, entries 12～15),实验结果表明DMSO是最佳反应溶剂。另外,减少异氰酸酯的用量或者升高反应温度,反应产率均有所下降(Table 1, entries 16～17),主要是因为在CuI存在下,异氰酸酯会发生一定程度的水解,当反应温度升高时,异氰酸酯的水解反应更加剧烈。通过优化反应条件,获得了最优化的反应条件为：吡咯与异氰酸酯的物质量的比为1∶1,催化剂CuI用量为2.0 mol/mol,溶剂为DMSO(2.0 mL),反应温度为室温,反应时间为10 h(Table 1, Entry 10)。在该最优化反应条件基础上,系统考察吡咯与不同异氰酸酯的反应情况,结果见表2。

表2 底物使用性研究a

由表2可知,该反应对不同取代的异氰酸酯具有较好的适用性,均以较高的产率获得了相应的目标产物。不管是烷基异氰酸酯还是芳基异氰酸酯,该酰胺化反应均能有效进行。烷基取代基的空间位阻对反应具有一定影响,当烷基取代基为乙基或正丁基时,反应产率高达90%和88%; 而当烷基取代基为空间位阻较大的环戊基或环己基时,反应产率较低(3cand3d, 70% and 62%)。同时,当取代基为2-苯基乙基时,反应产率也较低(3e, 65%)。芳基异氰酸酯苯环上的取代基对反应也具有一定的影响,当取代基为给电子基时(3-Me, 4-Me and 4-nBu),反应产率较低(3gand3h, 68% and 66%),而当取代基为吸电子基时(4-Br),反应以较高的产率获得了相应的目标产物(3i, 85%)。

放大试验结果表明,将反应规模放大40倍,产率没有明显降低(Scheme 2a)。通过控制试验对CuI催化吡咯酰胺化反应的可能机理进行研究(Scheme 2b),即在最优化条件下,以2 eq.的2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(TEMPO)或2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)作为自由基捕获剂,考察该反应是否涉及单电子机理。实验结果表明,在该反应条件下,产率没有明显降低,说明该反应过程中不涉及自由基中间体。