中国卵巢癌疾病负担现状及趋势分析

汤梓莹，邓明港，宇传华，刘晴

卵巢癌（ovarian cancer）是全球第三大常见的妇科恶性肿瘤，其致死率居妇科恶性肿瘤之首[1]。2020年，全球有31 万余卵巢癌确诊病例，死于卵巢癌者超过20 万[2]。据有关研究显示，卵巢癌的发病率在全球不同区域和国家差异较大，卵巢癌年龄标准化发病率在北欧、中欧和东欧最高，在北美、澳大利亚和西欧居中，在亚洲和非洲最低。随着饮食模式变化、育龄延迟和产次下降等潜在危险因素不断增加，卵巢癌防治成为我国的公共卫生问题[3]。研究显示，中国卵巢癌年发病率和死亡率分别居女性生殖系统肿瘤第3 位和第1 位，中国卵巢癌的发病率在过去10年间增长了30%[4-5]。因此，本研究以不同年龄段的患病率、发病率、死亡率和伤残调整生命年（disability adjusted life year，DALY）率为疾病负担评价指标，收集东欧的俄罗斯、北美的美国、东亚的日本、南亚的印度以及全球的卵巢癌疾病负担情况并进行对比，探究1990—2019 年中国卵巢癌的疾病负担情况及趋势变化，以期有利于我国合理制定卵巢癌的防治策略，分配卫生资源。

1 资料与方法

1.1 数据来源本研究数据来源于2019 年全球疾病负担（Global Burden of Disease 2019，GBD 2019），该研究项目是美国华盛顿大学健康测量与评价研究中心（Institute for Health Metrics and Evaluation）对全球204 个国家或地区的369 种疾病和伤害的疾病负担进行的评估，详细估计各国卵巢癌疾病负担，结果可从全球健康数据交换库（Global Health Data Exchange）网站获取[6-7]。

1.2 研究方法本研究采用患病率、发病率、死亡率、DALY率及其年龄标准化指标，由于中国、美国、俄罗斯、日本、印度和全球未标化与标化的4 项指标及趋势相似，故均采用年龄标准化指标对1990—2019 年我国女性卵巢癌的疾病负担进行综合性描述。同时根据年龄标准化发病率高低的层次选取具有代表性的国家，即东欧的俄罗斯、北美的美国、东亚的日本和南亚的印度，同时以全球作为对比对象，从而以全球视角更加全面客观地反映中国女性卵巢癌的疾病负担现状与趋势[8]。GBD 的原始数据来源于各地区和国家政府、医院、世界卫生组织、经济合作与发展组织、第三方汇总机构和一系列其他来源的健康数据。中国的原始数据主要来源于中国疾病预防与控制中心的死因报告、疾病监测点系统、癌症登记处和母婴监测系统，GBD 在全球范围内报告的数据被认为具备代表性[9]。

基本指标解释：①患病率是指1 年内，一定范围女性总人口中卵巢癌新旧病例所占比例。②发病率是指1 年内，一定范围女性总人口中卵巢癌新发生病例出现频率。③死亡率是指1 年内，一定范围女性总人口中因卵巢癌死亡病例所占比例。④DALY 是描述疾病负担最重要的综合性指标之一，指从发病到死亡所损失的全部健康寿命年，包括疾病所致早逝寿命损失年（years of life lost，YLL）和疾病所致伤残引起的健康寿命损失年（years lived with disability，YLD）两部分，计算公式为：DALY=YLL+YLD，YLL 的计算为某年、某地区、某性别、某年龄组的YLL 相应亚组的死亡数乘以标准寿命表中对应年龄组的期望寿命所得，YLD 的计算是通过某种疾病后遗症的年龄别患病数乘以该后遗症的伤残权重来估计[10-11]。DALY率为除以相应世界标准人口数而得[8]。

2 结果

2.1 2019 年中国卵巢癌现状中国女性卵巢癌发病率、死亡率和DALY 率基本随年龄增长而上升。其中DALY 率增长变化最明显，在45～50 岁（146.61/10 万）与50～55 岁（228.26/10 万）年龄段间增长最快，在65～70 岁达到顶峰（310.47/10 万），DALY 率以此老年阶段最高，随后随年龄下降，75 岁以后的DALY率（121.21/10 万）小于45～50 岁年龄段。发病率和死亡率在全年龄段增降幅度大致趋同，均于70～75 岁年龄段达到顶峰，分别为16.59/10 万、15.25/10 万。患病率在整个年龄段呈现近似对称分布。30～35 岁开始逐段相对快速增长，于55～60 岁达到最高，为55.08/10 万。60～65 岁后逐渐下降，但75 岁后的患病率（23.41/10 万）仍高于30～35 岁年龄段及更年轻时。见图1。

图1 2019 年中国女性卵巢癌不同年龄段的患病率、发病率、死亡率和DALY 率

2.2 1990—2019 年中国、美国、俄罗斯、日本、印度及全球卵巢癌变化趋势

2.2.1 标化患病率中国、俄罗斯、日本和印度女性卵巢癌标化患病率随年份变化呈现上升趋势，总体波动幅度大。中国呈明显上升趋势，除2015—2016年度稍下降外，其余年度逐年攀升，中国女性卵巢癌标化患病率从1990 年的10.11/10 万上升至2019 年的20.44/10 万，增幅为202.18%，增幅高于印度（199.10%），远高于俄罗斯（111.73%）、日本（126.16%）和全球总体情况（115.39%），在纳入分析的国家中增幅最大。相反，美国女性卵巢癌标化患病率整体呈显著下降趋势。从1990 年的54.86/10 万下降至2019 年的42.12/10 万，降幅为23.22%。在这些国家中，美国是这30 年来标化患病率唯一呈下降趋势的国家，但其最低的2019 年标化患病率仍高于全球总体情况（28.56/10 万）。2019 年标化患病率低于全球平均水平的国家仅有中国和印度（20.44/10 万）。见图2。

图2 1990—2019 年中国、美国、俄罗斯、日本、印度及全球卵巢癌的标化患病率

2.2.2 标化发病率1990—2019 年间，中国女性卵巢癌标化发病率总体变化趋势类似标化患病率，中国仍然逐年攀升且增幅最大，从1990 年的2.56/10 万，上升到2019 年的4.54/10 万，增幅为177.34%，高于俄罗斯（106.11%）、日本（108.30%）、印度（174.56%）和全球平均水平（106.35%）的增幅。反之，美国呈下降趋势，从1990 年的12.73/10 万下降至2019 年的9.91/10 万，降幅为22.15%。这30 年，中国的上升幅度虽然在这几个国家中最大，但整体与印度不相上下，且两者一直低于全球水平。见图3。

图3 1990—2019 年中国、美国、俄罗斯、日本、印度及全球卵巢癌的标化发病率

2.2.3 标化死亡率中国女性卵巢癌的标化死亡率随年份变化呈上升趋势，从1990 年的1.76/10 万上升至2019 年的2.77/10 万，增幅为157.39%，俄罗斯（101.62%）和印度（118.87%）的增幅相对较小。而美国、日本和全球卵巢癌的标化死亡率随年份呈下降趋势，尤其是美国，降幅高达20.02%，幅度下降显著，超过日本（9.80%）及全球（0.65%）的降幅。2019年美国的标化死亡率（6.47/10 万）已低于俄罗斯（6.89/10 万），但仍高于全球平均水平（4.56/10 万）、日本（3.68/10 万）和印度（3.78/10 万）；中国的标化死亡率（2.77/10 万）目前低于美国、俄罗斯、日本、印度和全球平均水平。见图4。

图4 1990—2019 年中国、美国、俄罗斯、日本、印度及全球卵巢癌的标化死亡率

2.2.4 标化DALY 率1990—2019 年间，中国女性卵巢癌标化DALY 率随年份变化呈上升趋势，从1990 年的55.57/10 万上升至2019 年的80.52/10 万，增幅为144.90%，高于全球的平均增幅（100.50%），仅次于印度的增幅（159.72%）。相反，美国、俄罗斯和日本均呈下降趋势，美国从1990 年的213.11/10 万降至157.75/10 万，降幅最高，为26.10%，高于俄罗斯（3.03%）和日本（12.05%）的降幅。30 年来，中国女性卵巢癌整体DALY 率低于全球平均水平及美国、俄罗斯、日本、印度，但疾病负担显著持续加重。见图5。1990—2019 年中国女性卵巢癌DALY 数量、DALY率和标化DALY 率逐年攀升，见表1。

表1 中国女性卵巢癌的DALY 指标

图5 1990—2019 年中国、美国、俄罗斯、日本、印度及全球卵巢癌的标化DALY 率

3 讨论

本研究显示，年龄是影响卵巢癌患病、发病的重要因素。1990—2019 年，中国女性卵巢癌的疾病负担总体呈持续上升趋势。虽与全球卵巢癌患病区域中具有代表性的国家及全球平均水平相比，中国处于较低水平，但4 项指标均呈不断增长的趋势，且标化患病率、标化发病率、标化死亡率增幅均最大，需关注卵巢癌的预防与控制。

3.1 年龄是影响卵巢癌患病、发病的重要因素2019年，中国女性在55～60 岁年龄段的患病率是个高峰，发病率及死亡率均于70～75 岁年龄段最高。这与有关研究一致，卵巢癌主要发生在妇女绝经之后，大约70%的卵巢癌病例发现时和85%卵巢癌患者死亡时超过55 岁[12]。因此，女性55 岁之后尤其是55～60 岁中老年女性是患卵巢癌的高危人群。在这些高危人群中开展卵巢癌的早期筛查是及时发现并延长患者寿命的关键措施。

3.2 中国卵巢癌疾病负担明显上升1990—2019 年，与美国、俄罗斯、日本、印度和全球相比，中国卵巢癌标化患病率、标化发病率、标化死亡率上升幅度均最大，但总体水平低于全球及美国、俄罗斯、日本。俄罗斯4 项指标较为稳定，近30 年波动幅度不大。印度4 项指标增长趋势与中国大致趋同。在中国和纳入分析的这4 个国家之间，只有美国的患病率、发病率、死亡率和DALY 率均呈显著下降的趋势，尤其是死亡率，降幅高达20.02%，日本的死亡率和DALY率亦呈下降趋势。这与有关研究一致，卵巢癌发病率和死亡率下降的趋势大多出现在发达国家，显著增长的趋势大多出现在发展中国家或经济欠发达的地区[13]。这对我国的预防与控制提供了积极的启示与借鉴。

美国发病率的下降趋势在一定程度上很大可能是由于1960 年口服避孕药引入美国和1990 年口服避孕药在美国扩大使用导致的[14]。据研究，美国卵巢癌死亡率的显著下降是其发病率下降的结果，但美国死亡率的下降不能用病死率下降来解释，因为尽管应用新的治疗方法，例如引入紫杉烷、靶向治疗和积极手术，延长了卵巢癌患者的生存时间，但美国12个年头的卵巢癌治愈率没有提高，病死率也并没有除低，并未有效地防止卵巢癌患者的死亡，这表明早期发现或治疗的改善并没有使卵巢癌死亡率下降[15-16]。所以降低卵巢癌疾病负担的关键仍在一级预防。

3.3 中国卵巢癌疾病负担明显上升的原因中国卵巢癌疾病负担明显上升的趋势可能与我国女性近三十年长期的行为习惯、生育情况和诊疗水平等因素有关。国内外大量研究已表明，乳腺癌易感基因1/2（breast cancer-related gene 1/2，BRCA1/2）突变、家族病史、子宫内膜异位症、种族、年龄和生活方式（摄入更多的红肉、饮酒、抽烟、肥胖、缺乏运动）等是卵巢癌的危险因素[17]。

中国卵巢癌患病率、发病率的明显上升可能与国民从传统生活方式向西方生活方式的转变（如摄入更多的红肉）、超重和肥胖人数的惊人增长以及肿瘤监测系统的完善有关[18]。重要的是，我国卵巢癌患病率、发病率的大幅度增长还可能与我国女性群体口服避孕药使用率较低、产次较少和母乳喂养率低等因素有关。据广泛研究，已证实与卵巢癌有关的主要保护因素有口服避孕药、母亲产次和母乳喂养等。口服避孕药的使用与卵巢癌患病风险呈负相关，经常服用口服避孕药比从不服用的女性患卵巢癌的风险低近30%[19]。而我国未婚、已婚妇女口服避孕药的使用率较低且呈下降趋势，自20 世纪90 年代起，避孕药使用率呈逐年下降趋势，1990 年现用率为4.4%，2003 年降至1.7%，10 多年间现用率的净减值为2.8%[20-21]。这种患病率、发病率明显上升的趋势还可能与我国母亲产次下降有关，据研究估计，母亲每生一个孩子患卵巢癌的相对风险约为0.81，与未生育过的妇女相比，风险降低了65%（限制五胎时）[22]。我国自20 世纪70 年代开始推行计划生育政策，2021 年5 月份“第七次全国人口普查”数据公布，显示中国2020 年总和生育率仅为1.3，已经处于极低生育率水平，中国实现低生育水平已近三十年，目前已进入极低生育率阶段[23]。这种患病率、发病率明显上升的趋势还可能与我国母乳喂养率低有关，研究表明，母乳喂养可显著降低患卵巢癌和高级别浆液性肿瘤的总体风险[24]。2019 年中国发展研究基金会的一项研究发现，中国婴儿6 个月内纯母乳喂养率仅为29%，低于世界其他国家和地区，1998—2013年中国纯母乳喂养率有所下降，2018 年略有上升，但仍低于全球平均水平，与其他亚洲国家相比，中国的纯母乳喂养率也很低[25]。

中国卵巢癌死亡率的持续增长可能主要是由于缺乏经济有效的筛查策略。卵巢癌高死亡率的主要因素之一就是缺乏有效的筛查策略，其早期症状不明显，而且大多数病例一经诊断已处于晚期，加之晚期生存率不高，故死亡率高。目前国内外尚无行之有效的筛查方法可降低卵巢癌的死亡率[22]。英国一项对超过20 万名女性进行的随机对照试验评估了血清糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）的年度多模式筛查的有效性，使用卵巢癌风险计算法（ROCA）即每4 周检测1 次CA125，不管是与不筛查的人群相比，还是与年度经阴道超声筛查的人群相比，死亡率均无显著降低[26]。目前一些生物标志物的联合筛检方法，如超声与CA125、抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）和人附睾蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）的联合筛查也只可提高特异度和敏感度，减少误诊和漏诊，但不能显著降低死亡率；而且我国对卵巢癌的筛查策略与宫颈癌和子宫内膜癌并不相同，因病因不明确，筛查效率低，没有采用普查的方式，也并未像妇女两癌（乳腺癌和宫颈癌）那样纳入筛查[27-29]。

总之，卵巢癌危险因素的蔓延、女性人群中主要保护因素水平之低、缺乏有效的筛查策略是我国卵巢癌疾病负担持续加重的主要原因。

3.4 中国卵巢癌疾病负担预防与控制的未来展望1990—2019 年，中国经济、社会发展迅速，医疗体系不断完善，2016 年国家更提出了“健康中国2030”的目标，我国正旨在从各个方面及层次努力实现全民健康。面对加重的卵巢癌疾病负担，在借鉴他国经验，思考我国卵巢癌疾病负担加重原因的前提下，未来我国有足够的信心减轻其负担。

减轻卵巢癌疾病负担的关键首先在于加强一级预防，政府及有关卫生部门可在人群中开展健康教育、普及健康知识，尤其向女性人群倡导产后母乳喂养、介绍口服避孕药的利弊、警惕家族遗传史、保持健康的饮食、适当的体质量管理和坚持运动等方面知识，以提高我国女性的卵巢癌早期预防意识。此外，针对我国目前人口老龄化和低生育率的现状，2021 年国家出台的“三孩政策”有望在未来提高生育率，也有利于卵巢癌的预防。其次是注重二级预防，需要有关部门结合国情制定经济高效的筛查策略，可在55 岁后尤其是55～60 岁高危人群中开展广泛筛查以早期发现疾病、扩大基因检测以确定基因突变的高危女性并鼓励其采取预防措施。最后是强化三级预防，积极开展新型药物的研究与引进药物的临床检测。目前国外一般推荐多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]抑制剂、抗血管生成药物（贝伐珠单抗、卡铂、紫杉醇）用于卵巢癌的维持治疗，但部分药物未能完全应用到我国卵巢癌全部分型的患者，例如目前国内尚无获批的同源重组修复缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）检测，基于临床检测可及性的考虑，PARP 抑制剂在我国的应用需要分类考虑，仅推荐晚期上皮性卵巢癌的维持治疗[30]。以上三层次的预防措施能减轻疾病负担加重的幅度，进而降低我国卵巢癌的疾病负担，保障女性健康，进而实现全民健康，共享健康中国。