放射性粒子植入对转移性胸腺瘤伴重症肌无力患者相关抗体表达及淋巴细胞亚群变化的影响

李永召 乞国艳 刘鹏 顾珊珊 刘朝英

胸腺瘤占全部成人纵隔肿瘤类型20%～40%左右，是前上纵隔最为多发的原发性肿瘤。临床相关研究显示，重症肌无力(MG)患者中高达80%患者出现胸腺异常症状及征象，约占10%～15%合并胸腺瘤，而胸腺瘤患者中高达45%患者出现MG症状，可见MG和胸腺病变关系紧密[1]。大部分患者采用手术治疗，但部分患者由于出现肿瘤侵犯广泛或存在其他手术禁忌症疾病，无法实施手术切除治疗[2]，仅通过放化疗才能缓解病情。根据国际胸腺恶性肿瘤兴趣小组(international thymic malignancy interest group)的共识，转移性胸腺瘤指的是根治性手术切除或根治性放疗后的完全缓解患者再次出现的新病灶，治疗方式包括手术治疗、化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗。因胸腺瘤具有反复胸壁多发转移等特征，重复传统放疗患者难以承受，且不良反应较多，违反放疗原则，同时加重重症肌无力症状[3]。因此，探索安全有效的治疗方式十分必要。有临床资料表明，将放射性粒子植入治疗应用于转移性胸腺瘤伴重症肌无力患者的治疗中，收效较满意[4]。可最大限度避免外科手术创面大、对机体正常组织毒副作用大等，有利于改善淋巴细胞亚群指标，缩小肿瘤病灶，进而改善预后。在此次实验中，对120例转移性胸腺瘤伴重症肌无力病患的抗体表达情况开展对比与探析，旨在探讨2种治疗方案对于T淋巴细胞变化情况的差异性，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择石家庄市人民医院于2017年10月至2020年12月收治的转移性胸腺瘤伴MG患者共120例作为此次观察主体，遵照随机抽样法分成观察组和对照组，每组60例。观察组年龄20～69岁，平均(41.32±5.57)岁；病程2～7年，平均(5.21±1.13)年，接受放射性粒子植入治疗方案，对照组年龄21～68岁，平均(42.37±5.36)岁；病程2～8年，平均(5.25±1.17)年，接受三维适形调强放疗方案。组间基线资料对比分布均衡且具有可比性(P>0.05)。研究项目均通过石家庄市人民医院医学伦理委员会审核批准，患者及家属签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①患者均经穿刺活检病理或细胞学确诊为转移性胸腺瘤同时合并重症肌无力[5]；②年龄为20-70岁之间；③表现出骨骼肌易疲劳等相关症状，但口服抗胆碱酯酶剂能够正常生活，达到MM1状态；④具备完全行为与认知能力者；⑤乙酰胆碱受体抗体阳性；⑥患者无严重器质性疾病；⑦没有合并免疫抑制剂治疗；⑧患者预计的总生存期>3个月。

1.2.2 排除标准：①合并其他部位及类型恶性肿瘤患者；②对治疗依从性差者；③经病理学确诊为存在其他类型胸腺病变者；④合并凝血障碍或其他血液系统疾病者；⑤合并其它系统性严重脏器疾病或存在沟通、精神障碍患者；⑥观察期重症肌无力症状加重需要免疫抑制剂治疗患者。

1.3 方法 治疗前，患者均需要接受常规血凝、血常规、生化等基础诊断，对照组实施三维适形调强放疗方式，常规定位病人的放疗部位，胸部塑膜后，实施CT增强扫描，常规分割放疗，放疗照射范围瘤床外扩0.5 cm,肿瘤累及的纵隔胸膜及沿纵隔胸膜前后、头脚方向0.5～1.0 cm,肺侧纵隔胸膜为0.5 cm 以内,以及肿瘤周血管壁和部分血管间隙。剂量为2 Gy/次，总量60 Gy/30次。观察组实施放射性粒子植入治疗方式，0.6mci粒子，均在CT引导下行125I放射性粒子植入治疗，治疗时使患者采取相对舒适、有利于操作的体位，利多卡因局部浸润麻醉。使用唐山同仁和共面模板导航系统确定穿刺层面、进针轨迹及深度，在5 mm 层厚CT扫描引导下，在拟定的进针位置、进针角度及深度下利用粒子植入针将放射性粒子植入肿瘤靶区内，处方剂量120 Gy。125I粒子的半衰期为59.6 d，参数调整为：平均能量27～35 Kev，初始量率7 Cgy/hr。通过CT扫描仔细察看，确认粒子植入覆盖区域和分布满意后，保留成像数据，术毕。

1.4 观察指标 (1)依据临床标准进行疗效评价，治疗后2个月肿瘤基本消失，连续时间>1个月表示为完全缓解(CR)，肿瘤组织缩小≥50%，连续1个月均处于该范围区间内则表示部分缓解(PR)，肿瘤组织缩小<50%或增大≤25%则表示为稳定(SD)，治疗后瘤体增大>1/4则表示进展(PD)。(2)对比2组转移性胸腺瘤伴MG患者不同治疗节点的AChR-Ab指标：取3 ml空腹静脉血进行常规离心操作并待测，对患者治疗前、第60天、90天的乙酰胆碱受体抗体(AChR-Ab)进行测定，使用酶联免疫吸附试验测定AChR-Ab变化情况。(3)对比2组转移性胸腺瘤伴MG患者不同治疗节点的淋巴细胞亚群指标情况：采用双色淋巴细胞亚群分析试剂盒(来源于：BD公司)及流式细胞仪(来源于：贝克曼CytoFLEX公司)对患者治疗前、第60天、90天的T淋巴细胞亚群进行检测。(4)对比2组转移性胸腺瘤伴MG患者不同治疗节点的病灶直径：通过胸部CT测定患者治疗前、治疗后第60天、90天的病灶直径。(5)通过统计病患的胸膜炎、胸腔积液和放疗性肺炎等对2组不良反应进行评价。

2 结果

2.1 2组转移性胸腺瘤伴MG患者临床疗效比较 观察组总缓解率(81.67%)明显高于对照组总缓解率(53.33%)，组间总缓解率差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组转移性胸腺瘤伴MG患者临床疗效比较 n=60,例(%)

2.2 2组转移性胸腺瘤伴MG患者不同治疗节点的AChR-Ab指标比较 治疗前2组转移性胸腺瘤伴MG患者AChR-Ab指标差异无统计学意义(P>0.05)；治疗60 d、90 d后，观察组AChR-Ab指标均明显低于对照组，组间治疗后AChR-Ab指标差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组转移性胸腺瘤伴MG患者不同治疗节点的AChR-Ab指标比较

表3 2组转移性胸腺瘤伴MG患者不同治疗节点的淋巴细胞亚群指标比较

2.4 2组转移性胸腺瘤伴MG患者不同治疗节点的病灶直径比较 治疗前2组转移性胸腺瘤伴MG患者病灶直径差异无统计学意义(P>0.05)；治疗60、90 d后，观察组肿瘤病灶直径均明显小于对照组，组间治疗后病灶直径差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组转移性胸腺瘤伴MG患者不同治疗节点的病灶直径比较

2.5 2组转移性胸腺瘤伴MG患者不良反应比较 观察组不良反应发生率(8.33%)明显低于对照组不良反应发生率(21.67%)，组间不良反应发生率差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组转移性胸腺瘤伴MG患者不良反应比较 n=60,例(%)

3 讨论

已有的研究显示，MG属于临床中常见且高发自身免疫性疾病，发病率高达40/10万[6,7]。MG主要指因感染、遗传、免疫疾病等因素造成人体肌肉和神经接头处出现传递功能障碍，引发以疲乏、全身或局部骨骼肌无力为主的自身免疫性病症[8,9]。其中MG是转移性胸腺瘤患者较为多发的危重合并症之一，转移性胸腺瘤伴MG患者存在病情进行性发展与病情危重等特点，可导致患者心脏功能、运动功能障碍，甚至危及生命[10,11]。

转移性胸腺瘤再手术的比例为32%～100%，但部分病人因肿瘤侵犯广泛或自身其他疾病，不能接受手术切除治疗，只有放化疗才能缓解症状[12]。三维适形调强放疗是治疗转移性胸腺瘤伴MG的常用放疗方式，通过三维TPS计划软件进行治疗计划的设计，促进胸腺瘤的局部控制率提高，最终达到有效提高肿瘤的治疗剂量，减少对肿瘤周边正常组织的伤害的作用，延长患者的生存周期[13,14]。因胸腺瘤具有反复多发胸壁转移等特征，患者难以承受三维适形调强放疗，且不良反应较多，易引发放疗性肺炎、皮损与出血、胸膜炎，胸腔积液等，治疗效果尚不理想[15]。临床可根据患者的具体情况选择放射性粒子植入治疗方式，其主要利用CT引导，选择最佳入路，并且动态察看针尖在胸腺瘤中位置以及穿刺针的走行态势。于CT引导下进行经皮穿刺植入125I粒子，促使放射性粒子产生的射线及其所形成的放射野均可以完全覆盖病灶，降低病灶组织放射剂量冷点的形成，继而使得靶点治疗组织能够获取较高剂量，有助于肿瘤细胞彻底原位灭活，避免肿瘤转移与复发。与外放疗相比，其肿瘤局部剂量高，可提高胸腺瘤的局部控制效果[16,17]。125I粒子的组织耐受好，半衰期为59.6 d，具有剂量分布高度适形的优点，且对周围正常组织影响较小[18]。放射性粒子植入治疗有利于尽可能保护周围正常组织，杀灭肿瘤细胞，且治疗周期短，精准度高，患者易于接受，同时转移性胸腺瘤多位于胸膜，行粒子植入治疗时多不经过肺组织，因此出血及气胸发生率较低，该方法的安全性较高，有利于降低放疗性肺炎、胸膜炎、胸腔积液等并发症发生[19]。

与三维适形调强放疗方式相比，转移性胸腺瘤伴MG患者通过放射性粒子植入治疗后的肿瘤病灶大小明显缩小，放疗性肺炎与胸膜炎、胸腔积液等并发症发生率更低。其原因在于正常剂量放射性粒子会对血管造成可逆性放射性损伤，因此即使放射性粒子与血管是零距离平行接触状态，治疗也是相对安全的。提示放射性粒子植入治疗的效果更佳，可最大限度避免外科手术创面大、对机体正常组织毒副作用大等，有利于确保充足的高剂量作用在肿瘤活跃地带，改善患者淋巴细胞亚群指标，促进肿瘤细胞彻底原位灭活，可以有效延长患者生存周期，改善治疗预后质量。

研究结果表示，放射性粒子植入治疗转移性胸腺瘤伴MG患者，肿瘤治疗精准度高、缩小明显、肌无力加重不明显、副作用小等，提高了临床疗效，改善抗体表达等有重要意义，是胸腺瘤转移伴MG的首选治疗方法。