替罗非班联合双联抗血小板治疗超时间窗非大血管闭塞性进展性缺血性卒中患者效果观察

刘银银 黄述春 王建兵 覃玉术 胡定菊 吕正祥 中国贵航集团三〇二医院，贵州省安顺市 561000

目前临床上治疗急性缺血性卒中的有效手段是溶栓，但是溶栓时间窗受到一定的限制，部分患者错过了溶栓最佳时间窗后即使采取溶栓治疗，效果也不是特别理想。目前对于时间窗内的非大血管闭塞性缺血性卒中的治疗主张采取尿激酶、rt-PA等溶栓药物，对超过时间窗非大血管闭塞性卒中的患者尚无特效的治疗方法，主要以对症治疗为主，其中又主要推荐双联抗血小板治疗，该方法可有效预防该疾病复发，而对于超时间窗且非大血管闭塞缺血性卒中病情进展的患者尚无特效药物治疗防止进展，替罗非班属于血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂，对于血小板交联、聚集具有阻断作用，可降低血栓的形成，尤其是治疗血小板活化导致血栓形成缺血性卒中效果显著[1]。本文主要探讨替罗非班联合双联抗血小板治疗超时间窗非大血管闭塞性进展性缺血性卒中的效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取我院2016年2月—2020年6月收治的62例超时间窗非大血管闭塞性进展性缺血性卒中患者，随机分为两组，各31例。观察组男17例，女14例，年龄28～78岁，平均年龄(59.23±4.26)岁，发病至入院平均时间(10.22±1.24)h，梗死部位：脑干3例，基底节区10例，其他18例。对照组男18例，女13例，年龄27～80岁，平均年龄(60.01±4.15)岁，发病至入院平均时间(10.18±1.20)h，梗死部位：脑干4例，基底节区8例，其他19例。两组基本情况无显著差异(P>0.05)，有可比性。

1.2 选择标准 纳入标准：符合《急性缺血性卒中血管内治疗中国指南 2018》[2]关于急性缺血性卒中诊断标准，头颅CT或MRI证实为急性缺血性卒中，年龄>18岁，发病至入院时间>6h，脑血管检查证实为非大血管闭塞，有神经功能缺损症状，NIHSS评分>1分，病情阶梯式加重或好转后再发加重，患者家属签署知情同意书，自愿参与本研究。排除标准：CT证实为脑出血或大血管闭塞性卒中患者，经评估mRS评分2分及以上患者，近30d内有手术史患者，心源性卒中患者，血小板计数下降或者血液系统疾病患者，长期口服抗凝药患者，精神障碍患者以及生存周期1年内患者。

1.3 治疗方法 对照组：给予双联抗血小板治疗，阿司匹林(生产厂家：拜耳医药保健有限公司，批准文号：国药准字J20171021，规格：100mg×30s)口服，100mg/次，1次/d，连续服用3个月；氯吡格雷[生产厂家：赛诺菲(杭州)制药有限公司，批准文号：国药准字J20180029，规格：75mg×7s]口服，75mg/次，1次/d，连续服用3个月。观察组：给予双联抗血小板联合替罗非班治疗。替罗非班[生产厂家：远大医药(中国)有限公司，批准文号：国药准字H20041165，规格：100ml]以0.4μg/(kg·min)静脉泵入，30min后调整为0.1μg/(kg·min)持续泵入24h后停用。在结束替罗非班治疗前6h给予双联抗血小板治疗，治疗方法与对照组一致。

1.4 观察指标 (1)NIHSS评分：采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评估神经功能缺损程度，0～42分，得分越高，说明神经功能缺损越严重，包括意识水平、凝视、视野、面瘫等11项内容，评估时间：入院时及治疗后1、3、7d。(2)mRS评分：采用改良Rankin评分量表评价卒中患者神经功能恢复状态，无任何症状为0级，计0分。轻度症状，无残疾，独立生活和工作为1级，计1分。轻度残疾，不能完全独立工作和生活，处理个人事务无须他人帮助为2级，计2分。中度残疾，行走无须帮助为3级，计3分。重度残疾，行走需要帮助为4级，计4分。严重残疾，卧床不起，持续护理为5级，计5分。死亡为6级，计6分。评价时间：入院时、治疗3个月后。(3)ADL评分：采用日常生活活动(ADL)对患者的生活能力进行评估，包括必要活动(穿衣、吃饭等)、功能性移动(行走、爬楼等)，满分100分，得分越高，表明患者生活能力越好，评价时间：入院时、治疗3个月后。

2 结果

2.1 两组入院时及治疗后1、3、7d NIHSS评分比较 入院时两组NIHSS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后1、3、7d观察组NIHSS评分低于对照组，差异有统计意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组入院时及治疗后1、3、7d NIHSS 评分比较分)

2.2 两组入院时、治疗3个月后mRS评分及ADL评分比较 入院时两组mRS、ADL评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3个月后观察组mRS评分下降，ADL评分上升均更显著，差异有统计意义(P<0.05)。见表2。

2.3 两组不良反应发生情况比较 观察组与对照组不良反应发生率分别为12.90%、16.13%，组间差异无统计学意义(χ2=0.270，P=0.603>0.05)。见表3。

3 讨论

表2 两组入院时、治疗3个月后mRS评分及 ADL评分比较分)

表3 两组不良反应发生情况比较[n(%)]

急性缺血性卒中发病率、死亡率、致残率均较高，属于血栓炎症性病变，目前的临床抗血小板药物属于二级干预药物，该病的发病关键机制为血小板活化导致的血栓形成，因此，抗血小板药物在急性缺血性卒中的治疗中扮演着重要角色[3]。近年来随着医疗技术水平不断发展，溶栓治疗急性缺血性卒中效果明确，但是该治疗方法受到溶栓时间窗的影响，对于已经超过溶栓时间窗的患者治疗不够理想，影响患者的预后，对于超过时间窗的急性进展性缺血性卒中患者亟须一种更加安全、有效的治疗手段。

非大血管闭塞性缺血性卒中的发生、发展与血管内皮损伤、血小板过度活化密切相关，抗血小板药物对于急性缺血性卒中的二级预防至关重要，多数国内外学者认为对于难以静脉溶栓及血管内取栓的患者应给予阿司匹林干预，降低缺血性卒中的复发率[4]。近年来替罗非班治疗急性缺血性卒中的作用在临床上越来越得到重视，该药为血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂，通过对纤维蛋白原、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 的结合过程进行阻断，血小板的交联、聚集受到阻碍，减少血栓的形成，其优势主要体现在：(1)对血小板的聚集的最后通路进行阻断；(2)停药4h后血小板功能即可完全恢复；(3)半衰期较短，仅为2h；(4)迅速特异性地对血小板的聚集进行抑制，促进微循环，保证脑灌注。

本文结果显示，采用替罗非班联合双联抗血小板治疗的患者治疗后1、3、7d NIHSS评分下降更显著，且治疗3个月后mRS评分下降，ADL评分上升均更显著，说明替罗非班联合双联抗血小板治疗超时间窗非大血管闭塞性缺血性卒中效果更显著，可减轻神经功能缺损，促进脑神经功能恢复，提高生活自理能力。这是由于阿司匹林联合氯吡格雷的双联抗血小板治疗主要是通过对中间聚集途径的阻断从而达到抑制血小板聚集的效果，未能够全面覆盖并抑制血小板聚集形成，使得患者仍然有可能会出现血小板聚集。另外给予氯吡格雷容易产生药物抵抗的作用，且都为口服用药，吸收较慢，对治疗效果产生影响[5]。替罗非班对血小板的黏附和释放无影响，而是对血小板聚集的最后通路进行抑制[6]，因此，对于血小板的聚集抑制更加直接和迅速，同时，替罗非班的竞争性和迅速可逆拮抗作用显著，且停药8h后血小板聚集即可恢复至正常水平，若在治疗过程中需要逆转抗血小板作用，替罗非班的效果更加显著。与传统静脉给药比较，持续动脉局部泵入可直达血栓处，在短时间内降低再闭塞发生的风险，给药后40min内即可使血栓体积减小，甚至完全消除血栓，同时本文还显示：替罗非班联合双联抗血小板治疗超时间窗非大血管闭塞性缺血性卒中血小板下降、尿道出血、颅内出血、牙龈出血等不良反应的发生率未显著上升(P>0.05)，表明治疗安全可靠，其原因是对血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗作用是可逆的，半衰期短，停药后即可纠正，降低出血的风险，保证治疗的安全性。

综上所述，替罗非班联合双联抗血小板治疗超时间窗非大血管闭塞性进展性缺血性卒中效果更显著，可减轻神经功能缺损，促进脑神经功能恢复，提高生活自理能力，且安全性高，值得推广。