纳布啡联合酮咯酸氨丁三醇预处理对VATS术后急性期痛觉过敏临床研究*

徐文婷 郑孝振 中国人民解放军联勤保障部队第九八八医院焦作院区手术室，河南省焦作市 454000

电视辅助胸腔镜手术(Video-assisted thoracic surgery，VATS)是一种疗效确切、恢复快的微创手术，适合年老体弱、心肺功能不良患者进行胸外科手术，改善临床进行胸外科手术的局限性[1]。瑞芬太尼是VATS中最常用的镇痛剂，但有研究发现瑞芬太尼、芬太尼和吗啡等此类阿片类药物在镇痛的同时会产生痛觉过敏反应，不仅降低药物的镇痛效果，还会促进痛觉感知产生异常疼痛,影响患者预后[2-3]。痛觉过敏的发生与外周和中枢感觉神经敏化密切相关，减少因阿片类药物暴露诱发的痛觉过敏是临床的重点关注内容。纳布啡是一种新型半合成阿片受体激动拮抗剂，能与阿片受体结合但不激动受体，镇痛的同时抑制阿片受体，降低阿片受体对中枢神经的敏化。酮咯酸氨丁三醇属于非甾体类抗炎镇痛药，通过外周环氧化酶活性降低来减少前列腺素合成，从而减少内源性炎性因子反应降低外周感觉神经敏化[4]。有研究表明，在妇科全麻手术中单独使用纳布啡或酮咯酸氨丁三醇能有效降低痛觉过敏的发生，但纳布啡和酮咯酸氨丁三醇抑制痛觉过敏的机制并不相同，二者联合使用的有效性尚未可知。现对纳布啡联合酮咯酸氨丁三醇对VATS术后急性期痛觉过敏进行预处理的疗效进行探讨，报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2019年8月—2021年3月我院收治的行VATS患者90例。纳入标准：(1)确诊为肺癌患者，符合《原发性肺癌诊疗规范》[5]中关于肺癌的诊断标准，且为Ⅰ～Ⅱ期周围型肺癌需采用VATS进行肺叶切除术者；(2)据美国麻醉医师协会(ASA)所提出的麻醉耐受分级Ⅰ级或Ⅱ级者；(3)无消化道溃疡病史、血液系统疾病及出血倾向；(4)肝、肾功能健全。排除标准：(1)使用药物过敏者；(2)长时间服用镇静类药物；(3)术中失血量过多，需药物维持血压者，即术中使用血管活性药物>3次、药物泵注间隙≥30min者；(4)术中根据情况改变手术方式者。根据治疗方法的不同将患者分为观察组和对照组，各45例。其中，对照组男25例、女20例，年龄35～51(39.31±4.29)岁，体重53～76(67.56±6.88)kg，ASA分级Ⅰ级30例、Ⅱ级15例。观察组男24例、女21例，年龄34～52(38.89±5.57)岁，体重52～74(68.23±6.65)kg，ASA分级Ⅰ级28例、Ⅱ级17例。两组年龄、体重等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 麻醉方法 术前8h常规禁食禁饮，无术前用药。所有患者入室全麻后连接心电监护，吸氧并开放静脉通路，常规检测患者生命体征。对照组采用常规麻醉诱导，静脉输入0.05mg/kg咪达唑仑(江苏恩华药业股份有限公司，1ml∶5mg，国药准字H19990027)，0.5～5.0μg/kg舒芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司，1ml∶50μg，国药准字H20054171)，1.0～1.5mg/kg丙泊酚(四川国瑞药业有限责任公司，20ml∶0.2g，国药准字H20030115)，0.8mg/kg罗库溴铵(浙江仙琚制药股份有限公司，5ml∶50mg，国药准字H20093186)。麻醉诱导结束后采用瑞芬太尼0.3μg/(kg·min)和丙泊酚4mg/(kg·h)维持麻醉，间断给予罗库溴铵维持肌松，手术结束停用瑞芬太尼和丙泊酚。观察组于麻醉诱导前3min静脉输入纳布啡(宜昌人福药业有限责任公司，2ml∶20mg，国药准字H20130128)0.2mg/kg，给予对照组相同的麻醉诱导和麻醉维持，手术结束前30min左右静脉注射铜咯酸氨丁三醇(山东新时代药业有限公司，1ml∶30mg，国药准字H20052634)30mg。所有患者恢复苏醒、恢复自主呼吸后拔除气管导管送至麻醉后监测治疗室。

1.3 观察指标 (1)两组患者机械痛阈值。采用电子Vonfrey触痛仪(BW-EVF2393型)测定患者术前1d、术后30min、术后12h、术后24h手术创口旁5cm处机械痛阈值。机械痛阈值越低提示测定部位越不耐痛，痛觉过敏越严重。(2)两组患者术后VAS评分。两组患者在术后6h、12h、24h静息状态下采用视觉模拟评分法[6](VAS)进行疼痛评分，VAS评分是使用10cm的游标尺，两端分别为“0”和“10”，0分表示无痛，10分代表难以忍受的最剧烈疼痛，患者根据自身情况在尺上标出代表自己疼痛的相应位置，其中0～2分为优，3～5分为良，6～8分为可，>8分为差。

2 结果

2.1 两组患者机械痛阈值比较 术前1d两组机械痛阈值比较差异无统计学意义(P>0.05)。术后30min、12h、24h观察组创口旁机械痛阈值显著高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组创口旁机械痛阈值比较

2.2 两组患者术后VAS评分比较 术后6h、12h、24h观察组VAS评分低于对照组(P<0.05)，且VAS>8分的例数少于对照组(P<0.05)，见表2、表3。

表2 两组患者术后VAS评分比较分)

表3 两组患者术后VAS评分>8分例数比较[n(%)]

3 讨论

VATS肺叶切除术后痛觉过敏是一种急性病理性疼痛反应，是指机体痛阈降低或者阈下刺激有疼痛的感觉，是VATS肺叶切除术后急性期常见并发症，多与因手术损伤产生的疼痛和炎症反应及阿片类药物致中枢敏化及外周敏化有关。痛觉过敏不仅加重机体不适，还会增加心脑血管并发症发生率，其通常分为原发性痛觉过敏和继发性痛觉过敏，原发性痛觉过敏表现来自损伤区域的刺激产生疼痛反应由外周敏化引起，继发性痛觉过敏表现来自损伤区域外的刺激产生疼痛反应由中枢敏化所致[7]。超前镇痛认为在脊髓敏化之前就给予药物进行疼痛干预，不仅能及时有效镇痛，还能阻滞外周损伤向中枢的传递减轻外周及中枢敏化的形成，从而有效改善痛觉过敏[8]。

在既往研究中发现，纳布啡和酮咯酸氨丁三醇在动物实验中能有效抑制痛觉过敏发生[9-10]。而纳布啡作为半合成混合型阿片类受体激动—拮抗型镇痛剂，其主要是通过激动κ受体、拮抗μ受体来发挥药理作用。纳布啡具有镇痛、镇静和呼吸抑制作用强等特点，可以改善躯体疼痛，也可缓解内脏疼痛。因其拮抗μ受体，无欣快感反而因激动κ受体出现明显不良情绪，因此患者长期使用或大剂量使用时不会产生药物依赖性[11]。酮咯酸氨丁三醇是异丁芬酸类非甾体类抗炎药，其通过阻断花生四烯酸和环氧化酶、抑制前列腺素的合成来发挥作用，并不直接作用于阿片受体。酮咯酸氨丁三醇是第一个可供注射用、镇痛活性最强的非甾体抗炎药物，其镇痛活性远强于布洛芬等药物，在一定程度上可以和阿片类药物相媲美，同时没有阿片类药物的成瘾性、呼吸抑制等不良反应，其起效快止痛有效维持时间长，但无镇静和抗焦虑作用[12]。

本研究结果显示，观察组术后创口旁机械痛阈值高于对照组，这说明使用纳布啡联合酮咯酸氨丁三醇能有效降低VATS术后痛觉过敏。推测原因是纳布啡激动κ受体产生脊髓镇痛降低中枢兴奋性从而使中枢神经敏感化降低，因此有效降低阿片类药物所诱发的痛觉过敏现象，与石泉等[13]学者既往研究结果相符。酮咯酸氨丁三醇通过降低外周环氧化酶活性来减少前列腺素合成，而减少内源性炎性因子的反应，从而降低原发性痛觉过敏，与张瑜等[14]学者既往研究结果相符。本研究结果还发现，观察组患者术后VAS评分及VAS评分>8分的例数均低于对照组，说明纳布啡联合酮咯酸氨丁三醇有较好的镇痛作用。其原因可能是因为纳布啡激动κ受体产生镇痛、镇静作用，酮咯酸氨丁三醇通过激动中枢神经系统受体抑制神经元放电，通过激动突触前α2受体调节肾上腺素释放阻滞外周神经节作用而产生镇痛作用。

综上所述，纳布啡联合酮咯酸氨丁三醇应用于VATS术中不仅能有效预防阿片类药物麻醉术后的痛觉过敏，还可以超前镇痛，防治神经中枢和外周神经敏感化，减轻创口引起的疼痛。本研究不足之处在于纳入的是Ⅰ～Ⅱ期周围型肺癌需采用VATS进行肺叶切除术患者，未有其他因素影响，因此研究结果较为单一，待后续进一步纳入大样本及多因素进而进行更全面更细致的研究。