癌症相关缺血性卒中临床特点及相关危险因素分析*

杜东平，何小英，谭小林，余晓凤，郭永红

614000 四川 乐山，乐山市市中区人民医院 神经内科(杜东平、谭小林、余晓凤、郭永红)；646000 四川 泸州，西南医科大学附属医院 神经内科(何小英)

中国居民主要死因排行中，脑血管疾病和癌症分别居于第二位和第三位，是严重威胁我国居民生命健康的两大类主要疾病[1]。有研究显示[2-3]，癌症患者罹患缺血性卒中(ischemic stroke,IS)的风险高于非癌症患者，有高达15%的癌症患者在确诊后可发生IS[4]，有约20%的隐源性卒中患者在诊断脑卒中时发现癌症[5]，可见在传统脑血管危险因素之外，癌症与IS还存在着密切联系，癌症可能直接或间接导致IS的发生[6]，即癌症相关性缺血性卒中(cancer-associated ischemic stroke,CAIS)。随着癌症治疗的不断进展，癌症患者的生存期也在不断延长，CAIS的发病风险和发病率也在不断增加[7-8]，因此，目前临床迫切需要了解有关CAIS患者的临床特点、相关危险因素及其有效防治方法。本研究拟对乐山市市中区人民医院神经内科2018年9月至2021年8月收治的1 794例IS患者的临床资料进行回顾性分析，比较CAIS患者与传统IS患者之间的差异，探讨CAIS发生的危险因素，以提高临床医生对该类疾病的认识。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性收集乐山市市中区人民医院神经内科2018年9月至2021年8月收治的1 794例缺血性脑卒中(ischemic stroke,IS)患者作为研究对象。纳入标准：1)年龄≥18岁；2)IS的诊断符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[9]，且经颅脑CT和或MRI证实；3)发病至入院<7 d；4)相关诊断治疗的临床资料完整。排除标准：1)短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack,TIA)或脑出血患者；2)颅内原发性或继发性神经系统恶性肿瘤、血液系统恶性肿瘤患者；3)合并严重心、肝、肾等器质性疾病者。进一步将患者按照是否既往存在或住院期间被确诊为活动性癌症(即肿瘤尚未临床治愈或已知的复发或转移患者)分为CAIS组(n=64)和非CAIS组(n=1 730)。

1.2 研究方法

回顾性收集全部研究对象的相关临床资料，包括入院时人口学特征(性别、年龄、BMI等)、常见脑血管危险因素(高血压、糖尿病、高脂血症、房颤、心肌梗死、慢性心衰、既往TIA史、脑卒中史、脑卒中家族史、吸烟、饮酒等)、实验室相关指标(血常规、血脂指标、凝血功能等)、卒中相关指标(影像学下病灶数量、神经功能缺失美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)评分、30 d改良Rankin量表(modified Rankin Scale,mRS)评分等)。CAIS组癌症相关临床资料包括肿瘤部位、类型、病理类型、肿瘤分期、是否转移、病程及治疗方案(手术、放疗、化疗等)等。

1.3 统计学方法

本研究采用SPSS 20.0统计软件进行数据处理，满足或近似满足正态分布的定量资料采用均数±标准差进行统计描述，组间比较采用两独立样本t检验；定性资料采用频数或百分比进行统计描述，组间比较采用χ2检验；采用多因素Logistic回归模型分析CAIS发生的独立危险因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 肿瘤相关资料

64例CAIS患者共合并有15种肿瘤类型，包括肺癌21例、胃癌10例、结直肠癌9例、乳腺癌5例、食管癌4例、肝癌3例、宫颈癌3例、鼻咽癌2例、前列腺癌1例、子宫内膜癌1例、卵巢癌1例、胰腺癌1例、膀胱癌1例、甲状腺癌1例、胆囊癌1例。肿瘤分期：Ⅰ期14例(21.88%)、Ⅱ期14例(21.88%)、Ⅲ期15例(23.44%)、Ⅳ期21例(32.81%)。既往患癌者45例(70.31%)，该45例患者在确诊恶性肿瘤后的1～35个月发生脑卒中，其余19例(29.69%)患者均为脑卒中住院期间偶然筛查发现的隐匿性癌症。

2.2 CAIS组与非CAIS组单因素分析

在脑血管病常见危险因素中，CAIS组患者的高血压比例和高脂血症比例明显低于非CAIS组患者，差异有统计学意义(均P<0.05)；CAIS组患者的入院时NIHSS评分、30 d mRS评分以及D-聚体、纤维蛋白原水平和血浆凝血酶时间、凝血酶原时间高于非CAIS组患者，而红细胞、血红蛋白、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和活化部分凝血酶时间低于非CAIS组患者，差异均有统计学意义(均P<0.05)(表1)。

2.3 CAIS风险危险因素的多因素Logistic回归分析

采用Logistic回归模型对CAIS的发生风险进行分析，病例组为CAIS患者，对照组为非CAIS患者，单因素分析中有统计学意义的相关因素纳入方程中，结果显示：高血压是CAIS的保护因素(OR=0.431,P=0.002)，30 d mRS评分(OR=2.059,P<0.001)、D-二聚体(OR=1.976,P=0.042)和纤维蛋白原(OR=1.567,P<0.001)是CAIS发生的独立危险因素(表2)。

表1 CAIS组与非CAIS组单因素分析

表2 CAIS发生风险的危险因素的Logistic回归分析

3 讨 论

癌症和IS是目前我国疾病负担最为严重的两大类疾病，而对于同时罹患癌症和卒中的CAIS患者，其疾病负担、社会经济负担和预后死亡风险都大大增加[10-11]。已有研究显示[12]，癌症患者罹患IS的风险概率明显高于非癌症患者，在某些情况下，癌症疾病本身可能直接或间接地导致了IS的发生。但是目前关于CAIS的发病机制尚未完全阐明，其主要发病机制可能与癌症所介导的高凝状态、癌细胞的直接作用以及抗肿瘤相关治疗方式等有关[13-14]。因此，近年来关于CAIS的疾病特点、发病相关危险因素及发病机制等相关研究也逐渐成为研究热点。国外相继有关于肺癌[15]、胃癌[16]、肾癌[17]等患者合并发生IS的个案报道，本研究系统比较了CAIS与传统IS患者之间的差异，分析CAIS发生的危险因素，探讨癌症与卒中的关系。

本研究对CAIS患者的肿瘤相关资料分析发现，肺癌、胃癌、结直肠癌是发生IS的最常见的癌症类型，这可能与癌症的发病率有关，肺癌是我国及全球发病率的首位，胃癌、结直肠癌也是我国高发癌症类型[18]，本组癌症类型分布与既往研究结果较为接近[19]。本研究中有70.31%的CAIS患者在确诊恶性肿瘤后的1～35个月发生脑卒中，刘莉等[20]对86例CAIS患者研究显示，有43.0%的患者在确诊癌症后的3个月内发生脑卒中，说明在CAIS患者中癌症与卒中的发生时间存在关联，绝大多数患者是在癌症确诊后发生，这可能与癌细胞的直接作用及癌症相关治疗手段有关。

本研究对CAIS与传统IS患者的社会人口学、常见脑血管病危险因素、实验室检查指标等临床资料进行了回顾对比分析，发现CAIS患者高血压和高脂血症疾病史的比例更低。近年来，以卒中为首发症状的癌症患者的相关研究也发现这类患者往往不存在高血压、高脂血症、糖尿病、冠心病等传统脑卒中的危险因素[21]，提示CAIS患者通常缺乏传统的脑血管危险因素，这也是区分普通IS的主要线索。CAIS组患者的入院时NIHSS评分、30 d mRS评分以及D-聚体、纤维蛋白原水平和血浆凝血酶时间、凝血酶原时间高于非CAIS组患者，而红细胞、血红蛋白、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和活化部分凝血酶时间低于非CAIS组患者。进一步经多因素Logistic回归分析显示，高血压是CAIS的保护因素，30 d mRS评分、D-二聚体和纤维蛋白原是CAIS发生的独立危险因素。mRS评分与患者卒中严重程度有关，30 d mRS评分越高的IS患者除了卒中症状更严重以外，可能身体基础条件更差、恶性程度更高，发生CAIS的风险也越高[22]。外周血和纤维蛋白原水平和D-二聚体水平是反映血液高凝状态的主要直接指标和间接指标，已有大量研究显示[23-24]，癌症所介导的高凝状态是CAIS发生的主要病因机制，癌症疾病本身可能介导血液的高凝状态进而导致微栓子的形成，使得患者全身的血栓栓塞风险增高。

综上所述，CAIS与传统IS，通常不具有高血压、高脂血症等传统脑血管病的危险因素，30 d mRS评分、D-二聚体和纤维蛋白原是CAIS发生的独立危险因素，针对危险因素在临床工作中应密切关注。然而，本研究也有一些不足，回顾性的单中心研究，病例组的样本量也较小，这些都有待在进一步的研究中加以完善。

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