基质金属蛋白酶11、巨噬细胞抑制细胞因子- 1联合检测对结直肠癌诊断及预后评估的价值

易默，吕飒美，都庆国，张健，吴友伟

陕西省人民医院1消化内二科，2普外二科，西安 710068

结直肠癌包括结肠癌和直肠癌，其发病率逐年上升，且日渐年轻化[1]。现临床对结直肠癌病因的了解并不全面，可能与环境、遗传、生活习惯、饮食习惯等因素有关。结直肠癌患者前期并无明显症状，到中晚期患者根据体质不同，会有不同程度的便血、腹痛、血尿、里急后重等症状。目前临床治疗结直肠癌的主要方法分为局部治疗（如手术、放疗等）和系统治疗（如免疫治疗与靶向治疗等），如不及时治疗则会出现肿瘤转移、器官衰竭、极度消瘦，严重者甚至死亡，所以尽早发现对提高结直肠癌的治疗效果有着重要作用[2]。基质金属蛋白酶11（matrix metalloproteinase 11，MMP11）、血清巨噬细胞抑制细胞因子-1（macrophage inhibitory cytokine-1，MIC-1）可在多种恶性肿瘤中表达，曾有研究表明，MMP11在结直肠癌中表达较高，但MIC-1在结直肠癌中表达一般[3-4]。基于此，本研究旨在观察MMP11、MIC-1表达对结直肠癌诊断及预后评估的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年4月至2018年4月于陕西省人民医院住院治疗的疑似结直肠癌患者的病历资料。纳入标准：①临床资料完整且准确；②未存在其他肿瘤疾病；③未患有精神类疾病，愿意配合。排除标准：①曾经接受过治疗；②合并其他组织器官疾病；③依从性较差。根据纳入、排除标准，共纳入92例疑似结直肠癌患者，男50例，女42例；年龄36～79岁，平均（53.29±8.18）岁。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 检测方法

所有患者均于入院时抽取静脉血5 ml，随后放置室内静置30 min，采用2800 r/min进行离心处理15 min后收集上层澄清的液体，随后保存至-80℃中进行备用。采用酶联免疫吸附测定（enzymelinked immunosorbent assay，ELISA）检 测 血 清MMP11、MIC-1水平，ELISA试剂盒均购自上海康朗生物科技有限公司，两种检测均由同一人完成（检测方法及流程均严格按照说明书进行操作）。联合检测为均进行MMP11、MIC-1检测，其中一项阳性即为阳性。阳性参考试剂盒中标准：MMP11≥5.5 pg/ml为 阳 性 ，MIC-1≥35 pg/ml为 阳 性 。MMP11≥7.5 pg/ml为高表达[5]，MIC-1≥50 pg/ml为高表达[6]。

1.3 观察指标

以病理结果为金标准，统计92例疑似结直肠癌患者患病情况，比较不同疾病患者MMP11、MIC-1表达情况，分析MMP11、MIC-1对结直肠癌的诊断价值。术后对所有结直肠癌患者进行持续3年随访，包括电话、微信、回院复查等方式，统计患者术后3年生存情况，分析影响患者预后的危险因素。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行统计分析，计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；影响因素分析采用多元Logistic回归分析；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 MMP11、MIC- 1检测对结直肠癌的诊断价值

以病理结果为金标准，92例疑似结直肠癌患者中确诊为结直肠癌75例，良性病变17例（结直肠息肉11例及良性大肠炎6例）。MMP11联合MIC-1检测诊断结直肠癌的灵敏度（85.33%）、特异度（82.35%）及准确度（84.78%）分别高于MMP11（68.00%、58.82%、66.30%）及 MIC-1（70.67%、64.71%、69.57%）单独检测（表1）。

表1 MMP11、MIC- 1单独及联合诊断结直肠癌与病理结果的对照

2.2 不同疾病患者MMP11、MIC- 1表达情况的比较

结直肠癌患者MMP11、MIC-1高表达率均高于结直肠息肉及良性大肠炎患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 不同疾病患者MMP11、MIC- 1表达情况的比较[ n（%）]

2.3 结直肠癌患者生存情况

经病理活检确诊的75例结直肠癌患者均经手术治疗，术后随访3年生存率为73.33%（55/75）。

2.4 不同预后结直肠癌患者临床特征的比较

生存与死亡结直肠癌患者性别、年龄、原发灶位置比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；生存与死亡结直肠癌患者分化程度、Enneking外科分期、淋巴结转移情况、MMP11表达情况、MIC-1表达情况比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表3 不同预后结直肠癌患者临床特征的比较（ n=75）

2.5 结直肠癌患者预后影响因素的多因素分析

多因素分析结果显示，分化程度为低分化、Enneking外科分期为Ⅲ～Ⅳ期、淋巴结转移、MMP11高表达和MIC-1高表达均为结直肠癌患者术后死亡的独立危险因素（P＜0.01）。（表4）

表4 结直肠癌患者预后影响因素的多因素分析

3 讨论

结直肠癌患者早期无明显症状，患者于医院就诊时，大多已为中晚期，预后较差，伴随现代医学技术的不断突破，结直肠癌的临床治疗手段日益成熟，但尽早发现、接受治疗仍然是延长结直肠癌患者生存时间的关键前提[7]。

基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）是一种锌依赖性内切蛋白水解酶，可以有效降解大部分细胞基底膜与细胞外基质，从而导致细胞外基质代谢出现不平衡的情况，MMP11属于MMP中间质溶解素的一种，主要分布于器官组织周围，其作用是可通过控制细胞外基质进行重构，从而推动肿瘤进展、抑制细胞死亡、促进肿瘤细胞存活，正常情况下MMP11在机体中为低表达水平，但在患病情况下常表现为高表达，并在肿瘤转移与中晚期时发挥重要作用[8-9]。曾有研究表明，不同实体肿瘤中MMP11的表达会有不同增高情况，这与肿瘤的扩散与转移息息相关[10]。MIC-1是从巨噬细胞中发现的生长因子，可以调节多种细胞的应激反应，作为肿瘤标志物，其主要可抑制细胞与血管的生长，抑制细胞周期进程，但有些研究显示MIC-1对肿瘤细胞的生长无明显抑制作用[11]。

本研究旨在对比MMP11、MIC-1对结直肠癌的诊断价值，结果显示，MMP11联合MIC-1检测诊断结直肠癌的灵敏度、特异度及准确度均高于MMP11或MIC-1单独检测，表明MMP11联合MIC-1诊断结直肠癌有较高的准确度。结直肠癌患者中MMP11、MIC-1高表达率均高于结直肠良性病变患者，提示MMP11、MIC-1在结直肠癌组织中呈高表达，与张慧等[11]、陈伟荣等[12]研究结果基本相似，由此提示MMP11、MIC-1可以作为前期检测结直肠癌患者的生物标志物。谢先木等[13]对MMP11在结直肠癌中的表达及临床价值进行探索，得出MMP11会随着患者的恶化程度增高而升高的结论。而赵文雅等[14]研究表明，MIC-1在结直肠癌血清中表达上调，表示其表达高于健康人群，可作为检查结直肠癌的指标，此外，进一步研究显示，生存与死亡结直肠癌患者分化程度、Enneking外科分期、淋巴结转移情况、MMP11表达情况、MIC-1表达情况比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。表明上述因素与术后死亡有一定联系，随后进行多因素分析发现，分化程度为低分化、Enneking外科分期为Ⅲ～Ⅳ期、淋巴结转移、MMP11高表达和MIC-1高表达均为结直肠癌患者术后死亡的独立危险因素。在临床中需要重视存在危险因素的患者，术中需更加重视肿瘤清除率，在术后针对此类患者进行综合性护理，避免术后不良事件发生，提高患者生活质量；MMP11、MIC-1高表达者可进行分子靶向治疗，但有关具体药物的使用需进一步深入研究。

综上所述，MMP11、MIC-1是影响结直肠癌手术患者预后的危险因素，通过联合检测MMP11、MIC-1水平可有效对结直肠癌进行术前诊断、预后评估。