基于SEER数据库分析不同干预方式对原发性肝癌切除术后患者预后的影响

钱晓寒，朱 悦，杨丽华

0 引 言

原发性肝癌(primary liver cancer，PLC)指发生在肝细胞或肝内胆管内细胞的恶性肿瘤，其恶性程度、肿瘤浸润性、肿瘤转移性均较高。根据2020年全球癌症统计数据，PLC是第6大常见癌症和第3位癌症死亡原因[1]。肝癌切除术为临床治疗PLC的重要措施，可有效切除病灶。随着肝手术切除技术水平的提高，患者生存期限进一步延长、生存率进一步提高[2-3]；但术后疾病复发与病灶转移对整体生存期限产生了不利影响。研究证明辅助治疗，如系统化疗、经动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)、放射治疗对PLC患者的生存有益[4-5]；但肝癌切除术后是否予以辅助治疗，予以何种辅助治疗更有利于患者生存，目前尚未有系统研究。

本研究提取美国国立癌症研究院监测、流行病学和结果数据库(surveillance epidemiology and end results，SEER)中PLC外科切除术后病例，回顾性分析术后予以不同的干预方式对患者预后的影响，以期为临床患者PLC切除术后干预方式的选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据资料来源本研究使用SEER数据库2007至2015年间接受肝切除术治疗的4906例PLC患者临床病理及随访资料。其中术后不予干预措施患者3934例，予以化疗患者846例、予以放疗患者126例。纳入标准：①经2010版WHO病理诊断标准确诊为PLC；②预后信息及AJCC第6版TNM分期信息完整；③接受手术治疗，手术方式包括肝段切除，或肝叶及扩大肝叶切除，或肝移植术，或其他外科手术。排除标准：①未接受手术或手术信息不明或手术方式为局部肿瘤毁损(如光动力治疗、激光、射频消融、乙醇注射等)；②临床资料或预后信息缺失；③诊断后30 d内死亡。术后予以3种不同干预方式PLC患者基线资料见表1。

1.2统计学分析使用SEER*Stat Version 8.3.6收集数据，采用IBM SPSS Statistics 26进行数据整理及分析。计数资料以n(%)形式表示，组间比较采用卡方检验。使用Graphpad Prism 9.0以Kaplan-Meier法进行生存分析及绘图。对基线变量年龄、性别、种族、组织学进行单因素生存分析，P<0.05的基线变量进一步纳入多因素Cox回归分析得到校正P值(P值)和校正HR。对交叉生存曲线进一步进行Landmark分析。以P≤0.05为有统计学意义。

2 结 果

2.1 肝切除术后3种干预方式总体预后比较术后不予干预患者中位生存时间为58个月，3年存活率为63.5%；术后予以化疗患者中位生存时间为36个月，3年存活率为49.9%；术后予以放疗患者中位生存时间为23个月，3年存活率为32%。术后不予干预患者总体预后明显优于术后予以化疗及放疗患者(P<0.001)；而术后予以化疗患者的总体预后优于术后予以放疗患者(P<0.001)，见图1，表2。

表 1 不同干预方式治疗患者基线特征[n(%)]

图 1 原发性肝癌患者术后3种干预方式总体预后情况

表 2 原发性肝癌患者术后3种干预方式预后比较

2.2不同N分期肝切除术后3种干预方式预后差异N0分期患者中，术后不予干预患者3742例，术后化疗患者763例，术后放疗患者105例。术后不予干预、予以化疗及放疗患者中位生存时间分别为59、40及23个月。术后不予干预患者总体预后明显优于术后化疗及放疗患者，术后化疗患者总体预后优于放疗患者(P<0.001)，见图2，表3。

图 2 N0期患者总体存活率比较

表 3 不同N分期肝癌患者术后3种干预方式生存情况

N1分期患者中，术后不予干预患者49例、术后化疗患者55例、术后放疗患者11例。术后不予干预、予以化疗及放疗患者中位生存时间分别为10、15及26个月。三者总体预后差异无统计学意义(P=0.550)，见图3，表3。

图 3 N1期患者总体存活率比较

对交叉的生存曲线进一步进行Landmark分析，结果显示术后化疗的早期预后(<15个月)显著优于术后不予干预(P=0.012)，而两者的长期预后差异无统计学意义(P=0.596)，见图4；术后放疗的早期预后(<50个月)优于术后不予干预(P=0.006)，而术后不予干预的长期预后优于术后放疗(P=0.005),见图5；术后放疗的早期预后(<50个月)优于术后化疗(P=0.022)，两者长期预后差异无统计学意义(P=0.094)，见图6。

2.3不同年龄段对N0期患者肝切除术后予以3种干预方式预后的影响年龄≤56岁组中，术后予以放疗、化疗以及未予干预患者中位生存时间分别为15、41及69个月，未予干预的总体预后明显优于术后放疗和化疗，而术后化疗的总体预后优于术后放疗(P<0.05)；年龄56～62岁组，术后予以放疗、化疗以及未予干预患者中位生存时间分别为30、46及64个月，未予干预的总体预后明显优于术后放疗和化疗，而术后化疗的总体预后优于术后放疗(P<0.05)；年龄62～69岁组，术后予以放疗、化疗以及未予干预患者中位生存时间分别为24、41及62个月，未予干预的总体预后明显优于术后放疗和化疗(P<0.01)，而术后放疗与化疗之间的差异无统计学意义(P=0.207)；年龄>69岁组，术后予以放疗、化疗以及未予干预患者中位生存时间分别为22、38及55个月，未予干预的总体预后明显优于术后放疗和化疗，而术后化疗的总体预后优于术后放疗(P<0.05)，见图7，表4。

图 4 N1期患者予以化疗与未予干预生存曲线Landmark分析

图 5 N1期患者予以放疗与未予干预生存曲线Landmark分析

图 6 N1分期患者予以放疗与化疗生存曲线Landmark分析

表 4 N0分期不同年龄段肝癌患者术后3种干预方式生存情况

图 7 N0分期患者不同年龄段总体存活率

2.4不同M分期肝切除术后3种干预方式预后差异M0分期患者中，术后不予干预患者3784例，术后化疗患者772例，术后放疗患者101例。术后不予干预、予以化疗及放疗患者中位生存时间分别为60、40及29个月。术后不予干预患者总体预后明显优于术后化疗及放疗患者，术后化疗患者总体预后优于放疗患者(P<0.001)，见图8，表5。

图 8 M0期患者总体存活率比较

表 5 不同M分期肝癌患者术后3种干预方式生存情况

M1分期患者中，术后不予干预患者69例，术后化疗患者57例，术后放疗患者20例。术后不予干预、予以化疗及放疗患者中位生存时间分别为12、18及8个月。术后化疗患者预后优于术后放疗(P=0.003)，而术后不予干预与术后予以化疗(P=0.719)、放疗(P=0.075)间差异无统计学意义。见图9，表5。

图 9 M1期患者总体存活率比较

对交叉的生存曲线进一步进行Landmark分析，结果显示术后化疗的早期预后(<36个月)优于未予干预(P=0.017)，而两者长期预后差异无统计学意义(P=0.986)，见图10；术后未予干预的长期预后(>6个月)明显优于术后放疗(P=0.001)，见图11。

图 10 M1分期患者予以化疗与未予干预生存曲线Landmark分析

图 11 M1分期患者予以放疗与未予干预生存曲线Landmark分析

2.5AFP水平肝切除术后3种干预方式预后差异AFP水平升高组中，术后不予干预患者1654例，术后化疗患者454例，术后放疗患者54例。术后不予干预、予以化疗及放疗患者的中位生存时间分别为47、32及12个月。术后不予干预患者总体预后明显优于术后化疗及放疗患者，术后化疗患者总体预后优于放疗患者(P<0.01)，见图12，表6。

图 12 AFP数值升高组总体存活率

表 6 不同AFP水平肝癌患者术后3种干预方式生存情况

AFP水平正常组中，术后不予干预患者1177例，术后化疗患者205例，术后放疗患者32例。术后不予干预、予以化疗及放疗患者中位生存时间分别为68、56及29个月。术后不予干预患者总体预后优于术后放疗，术后化疗患者预后优于术后放疗(P<0.01)，而术后不予干预与术后予以化疗之间的差异无统计学意义(P=0.067)，见图13，表6。

图 13 AFP水平正常组总体存活率

对交叉的生存曲线进一步进行Landmark分析，结果显示术后化疗的早期预后(<5个月)优于未予干预(P=0.044)，而两者长期预后(>5个月)，未予干预优于术后化疗(P=0.041)。见图14。

图 14 AFP水平正常患者予以化疗与未予干预生存曲线Landmark分析

3 讨 论

尽管PLC切除术后复发率很高，但美国肝病研究协会和欧洲肝脏研究协会的指南也不推荐任何辅助治疗[6-7]。因此目前尚无广泛接受的切除术后辅助治疗，这可能与辅助治疗的并发症导致生存期缩短、生存质量下降相关。化疗及放疗作为PLC的重要辅助治疗手段，能改善局部控制率、延长生存时间。早在2008年LIovet等[8]就证明索拉非尼可有效预防 HCC 患者的复发和延长生存期；但缺氧介导的索拉菲尼耐药及全身化疗的副反应使其治疗效果不尽如人意[9-10]。Bruix等[11]的数据也表明索拉非尼不是肝细胞癌切除或消融后辅助治疗的有效干预措施。Zhu等[12]发现奥沙利铂加氟尿嘧啶/亚叶酸(FOLFOX4方案)与多柔比星相比可延长患者生存期，具有临界意义；对于使用卡培他滨、替加氟/尿嘧啶或表柔比星加卡莫氟进行化疗作为辅助治疗的患者，仅卡培他滨被发现可以延长患者的无复发生存期。研究证明肝切除术后的辅助放疗可有效预防早期复发并延缓复发肿瘤的进展，从而提高PLC患者的无复发生存期和总生存期[13]。但是放射治疗时为保证疗效扩大目标体积对正常组织造成的伤害，以及辐射大概率诱导的肝病目前没有有效的治疗方式，限制了放疗的使用[14-15]。本研究利用大样本数据分析阐释了术后不同干预措施的预后差异，即术后不予干预的总体生存优于术后化疗与术后放疗，术后化疗优于术后放疗。这一结论也与大部分指南不提倡术后辅助治疗相符。

笔者的回顾性分析发现，淋巴结转移、远处转移以及AFP数值对于不同干预措施患者的预后存在影响。当淋巴结分期为N1期时，术后放疗的早期预后最佳，术后不予干预的早期预后最差。目前认为淋巴结转移与肝内胆管细胞癌的不良预后密切相关[16]，一旦发生淋巴结转移时，根据中国肝癌的分期方案(China Liver Cancer Staging, CNLC)即为CNLC IIIb期[17]，对于此类术后患者，予以外放疗或者内放射治疗，可以延长生存时间，也可减轻淋巴结转移所致疼痛、梗阻或出血等症状[14, 18]。而对于M1期而言，术后化疗的早期预后优于未予干预，而两者的长期预后无明显差异。微血管侵犯(microvascular invasion, MVI)作为肿瘤细胞入侵血管的中间阶段，是PLC早期向肝内及远处复发转移的关键步骤，研究证实伴MVI的PLC患者术后早期复发风险显著高于不伴MVI的PLC患者，其无瘤生存率和总生存率也明显低于后者[19]。大量的研究证明，对于PLC患者肝切除术后微血管侵犯的患者，与术后不与干预相比，术后予以辅助治疗显著改善患者的RFS及OS[13, 20-21]。Huang等[21]的一项回顾性分析指出，肝治愈性切除术后予以索拉菲尼治疗可以减少复发并延长生存时间。与 TACE 相比，术后辅助放疗可以减少根治性切除后 MVI 的 HCC 患者的复发，为 MVI 的 HCC 患者提供了更好的无复发生存期[22-23]。目前尚无系统的研究分析术后化疗与术后放疗患者之间的生存差异，但有研究发现[24]，放疗联合索拉非尼用于治疗PLC患者肺转移，患者的疾病进展风险显著降低、存活时间显著延长，这为PLC伴远处转移切除术后的辅助治疗提供了新的思路。当AFP数值正常时，术后化疗的早期预后优于未予干预(P=0.044)；而两者的长期预后，未予干预优于术后化疗(P=0.041)。血清AFP是诊断肝癌和疗效监测的常用指标。血清AFP≥400 μg/L，排除妊娠、慢性或活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤以及消化道肿瘤后，高度提示肝癌，Kobayashi等[25]探究发现AFP阳性可以预测早期术后复发。但有些PLC患者AFP水平并不高，因此对于AFP数值正常即AFP阴性的患者，很难做到早期诊断、及早发现术后复发，一般预后较差。众所周知，老年人患慢性病的风险增加，包括一些癌症。原发性肝癌是全球第六大最常见的癌症，80% 的病例在 70 岁或以上的患者中被诊断出来。笔者的分析指出老年患者各项干预措施的中位生存时间几乎均短于其他年龄段，这可能与患有肝癌的老年患者频繁的多病性、同时使用几种类型的药物导致的药物-药物相互作用干扰癌症治疗、器官的功能储备下降和新陈代谢改变降低了耐受性等相关[26]。

本文利用SEER数据库收集的4906例原发性肝癌外科切除术后病例，回顾性分析术后予以不同的干预方式的患者预后的差异。局限性主要有以下2点：②本研究中术后予以放化疗患者数量相对术后未予干预患者数少，某些基线资料难以匹配均衡，对比较结果会造成一定影响。同样，在进行亚组分析时，由于受到放化疗患者人数的限制，基线资料更难以匹配均衡，造成比较结果存在偏倚和混杂因素的干扰。患者SEER数据库临床信息不够完善。部分临床参数如N分期、M分期存在情况不明患者，同时对于化疗患者详细治疗方案不够明确，对本文的分组设计造成一定局限性。

综上所述，对于PLC切除术后患者而言，术后不予干预措施患者的预后最好，予以放疗患者的预后最差，而对于当淋巴结分期为N1期时，术后放疗的早期预后最佳，术后不予干预的早期预后最差；对于M1期而言，术后化疗的早期预后优于未予干预，而两者的长期预后无明显差异；当AFP数值正常时，术后化疗的早期预后优于未予干预，而两者的长期预后，未予干预优于术后化疗。因此，肝细胞癌切除术后需要根据患者的具体情况及疾病进展状态进一步确定最合适的治疗方法以及各种治疗的时机以获得最佳结果。