凝血功能指标与肝硬化患者肝储备功能及上消化道大出血的关系

汪 伟，温巧生

0 引 言

肝硬化是各种慢性肝病的终末期表现，从代偿期到失代偿期的过程中，可出现各种并发症，从而降低患者生存预后[1]。尽管肝硬化患者通常无症状；但证据表明，其在世界范围内的流行率有所增加，并与乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)和丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染、非酒精性脂肪性肝炎以及酒精性脂肪性肝炎有关[2]。2017年全球肝炎报告显示，HBV和HCV感染是导致终末期肝病患者死亡的重要原因，在乙肝相关肝硬化中，患者5年肝癌累积发生风险约为15%[3]。上消化道大出血是肝硬化最常见的并发症之一，肝硬化上消化道大出血病死率为14.5%～30.0%[4]。肝功能的评估对于制定肝硬化患者治疗方案及预后判断至关重要，其中肝脏储备功能能够反映肝潜在状况[5]。Child-Tureotte-Pugh(CTP)评分分级法和终末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)评分对肝硬化患者预后评估意义相似，故临床上应综合应用2种评分系统用于判断肝脏储备功能[6]。肝硬化发生时，因患者体内凝血因子水平和抗凝血酶水平降低，从而引起机体凝血功能障碍[7]。但目前有关凝血功能指标与肝硬化患者肝脏储备功能关系的报道甚为少见。本研究旨在了解凝血功能指标与肝硬化患者肝储备功能的关系及对上消化道大出血的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2020年4月至2021年6月期间我院收治的81例肝硬化患者临床资料(肝硬化组)。其中男47例、女34例，年龄36～71岁，平均年龄(54.02±7.95)岁；包括病毒性肝硬化49例、酒精性肝硬化16例、混合性肝硬化11例和其他5例。纳入标准：符合肝硬化诊断标准，经病理活检或影像学确诊[8]。排除标准：①合并既往行门体分流或断流术者；②近1个月内服用影响凝血功能的药物者；③存在影响凝血功能的血液疾病者。根据CTP评分分级将患者进一步分为Child A级组(n=30，5～6分)、Child B级组(n=29，7～9分)和Child C级组(n=22，10分)[9]；根据MELD评分将患者分为低MELD者(n=42，<15分)和高MELD者(n=39，≥15分)[10]；另根据近期是否出现上消化道大出血将患者分为出血者(n=26)和非出血者(n=55)，2组食管胃底静脉曲张发生情况差异无统计学意义(P>0.05)。经胃镜或影像学检查证实食管胃底静脉曲张破裂出血。此外，选择医院同期收治的50例慢性肝病患者纳入对照组。其中男32例、女18例，年龄34～70岁，平均年龄(52.90±7.78)岁。各组性别比例、年龄构成等差异均无统计学意义(P>0.05)，存在可比性。

1.2研究方法肝硬化患者于入院次日抽取其晨起空腹静脉血5 mL；体检者于体检当天采集空腹静脉血5mL。采用Sysmex全自动凝血分析仪(型号：CA-510，由日本Sysmex公司提供)检测凝血功能指标，包括凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)和D-二聚体(D-D)。

2 结 果

2.1 肝硬化组和对照组凝血功能指标比较肝硬化组PT、TT、APTT和D-D明显高于对照组(P<0.05)，FIB明显低于对照组(P<0.05)。见表1。

2.2不同肝储备功能肝硬化患者凝血功能指标比较Child C级组PT、TT、APTT和D-D明显高于Child A级组和Child B级组(P<0.05)，FIB明显低于Child A级组和Child B级组(P<0.05)，Child A级组和Child B级组PT、TT、APTT和D-D比较，差异亦存在统计学意义(P<0.05)。高MELD组PT、TT、APTT和D-D明显高于低MELD组(P<0.05)，FIB明显低于低MELD组(P<0.05)。见表2、表3。

2.3出血组和非出血组凝血功能指标比较出血组PT、TT、APTT和D-D明显高于非出血组(P<0.05)，FIB明显低于非出血组(P<0.05)。见表4。

表 1 肝硬化组和对照组凝血功能指标比较

表 2 不同CTP分级肝硬化患者凝血功能指标比较

表 3 不同MELD评分肝硬化患者凝血功能指标比较

表 4 出血组和非出血组凝血功能指标比较

2.4肝硬化患者肝脏储备功能及上消化道大出血与凝血功能指标的相关性分析Spearman相关检验分析显示，肝硬化患者CTP分级、MELD评分及上消化道大出血与PT、TT、APTT和D-D呈正相关(P<0.05)，与FIB呈负相关(P<0.05)。见表5。

表 5 肝硬化患者肝脏储备功能及上消化道大出血与凝血功能指标的相关系数

2.5凝血功能指标对肝硬化患者上消化道大出血的预测价值ROC曲线分析结果显示，当PT、TT、APTT、FIB和D-D最佳截断值分别取19.31 s、24.82 s、49.82 s、1.48 g/L和2.32 mg/L时，其预测肝硬化患者上消化道大出血的AUC分别为0.761(95%CI：0.656～0.866)、0.799(95%CI：0.689～0.909)、0.823(95%CI：0.711～0.936)、0.843(95%CI：0.750～0.937)和0.851(95%CI：0.762～0.939)。见图1。

图 1 凝血功能指标预测肝硬化患者上消化道大出血的ROC曲线

3 讨 论

早期肝硬化具有可逆性；但大多数肝硬化患者在失代偿前并无明显症状，一旦出现临床症状或肝功能异常时，需及时进行进一步评估[11]。肝硬化患者肝合成能力受损，促凝因子和抗凝因子水平失衡，从而出现明显凝血功能异常，最终使得机体容易发生出血或形成血栓[12]。CTP评分分级法和MELD评分是临床上评估肝硬化患者肝脏储备功能的主要方法，其中PT和国际标准化比值(international normalized ratio，INR)值为两者共同的评分指标，提示肝硬化患者凝血功能与肝脏储备功能存在关联[13]。故本研究分析了凝血功能指标与肝硬化患者肝脏储备功能的关系及对上消化道大出血的预测价值。

3.1 凝血功能指标与肝硬化患者肝脏储备功能的关系凝血功能指标能够反映肝硬化患者凝血功能紊乱状况[14]。有研究指出，凝血功能指标异常与肝损害程度密切相关，随着肝脏疾病进展，患者凝血障碍逐渐加重[15]。本研究将81例肝硬化患者根据CTP评分分级分为Child A级组、Child B级组和Child C级组，对比3组凝血功能指标发现，Child C级组PT、TT、APTT和D-D高于Child A级组和Child B级组，FIB低于Child A级组和Child B级组，Child A级组和Child B级组PT、TT、APTT和D-D比较差异亦具有统计学意义，提示凝血功能指标PT、TT、APTT、FIB和D-D与CTP评分分级有关。推测原因在于肝细胞受损越严重，凝血因子合成越缓慢，血浆纤溶酶活性明显升高，纤溶功能亢进，从而导致凝血功能障碍。PT反映外源凝血因子含量及活性，其延长提示凝血酶原及相关凝血因子在肝中生成减少；APTT则体现的是内源途径凝血因子活性，APTT延长与肝损伤、凝血因子合成减少一致[16]。TT反映的是纤维蛋白原转变为纤维蛋白的时间，其升高提示纤溶功能亢进[17]。FIB是凝血过程中的重要蛋白，反映的是纤维蛋白原含量，其水平随肝功能恶化而降低[18]。机体出现继发性纤溶亢进时D-D水平明显上升[19]。本研究发现，随着CTP评分分级增加，PT、TT、APTT逐渐延长，D-D逐渐升高，FIB逐渐降低，提示随着肝硬化患者肝脏>储备功能降低，其凝血功能障碍随之加重。Spearman相关检验分析发现，CTP分级与PT、TT、APTT和D-D呈正相关，与FIB呈负相关，表明凝血功能指标与肝硬化患者肝脏储备功能存在相关性。同时，本研究通过对比不同MELD评分肝硬化患者凝血功能指标发现，高MELD组PT、TT、APTT和D-D高于低MELD组，FIB低于低MELD组，MELD评分亦与PT、TT、APTT和D-D呈正相关，与FIB呈负相关。考虑原因，可能与高MELD评分肝硬化患者肝合成功能受损更加严重有关。提示传统凝血功能指标能够在一定程度上反映肝硬化患者肝脏储备功能。

3.2 凝血功能指标与肝硬化患者上消化道大出血的关系及预测价值上消化道大出血为肝硬化患者的严重并发症，患者死亡风险高[20]。肝硬化患者上消化道大出血不仅与门静脉高压血流动力学改变有关，还与其凝血功能障碍有关[21]。本研究结果显示，出血组PT、TT、APTT和D-D明显高于非出血组，FIB明显低于非出血组。另外，上消化道大出血与PT、TT、APTT和D-D呈正相关，与FIB呈负相关。Li等[22]报道表明，肝硬化急性上消化道出血患者PT明显高于非急性上消化道出血患者。本研究结果与其相符。而Shah等[23]研究认为，凝血障碍组和无凝血障碍组肝硬化患者在进行低风险侵袭性操作后均未出现严重出血，进行高风险侵袭性操作后两组患者出血率亦不存在明显差异，常规凝血指标紊乱可能无法预测肝硬化患者出血情况。但常规凝血功能指标检查操作简单、价格实惠，有助于评估肝硬化患者肝脏储备功能，反映肝脏受损程度，继而体现肝硬化患者上消化道大出血的潜在风险。目前，临床尚未普及更加全面和准确的凝血检查项目，故常规凝血功能指标检查仍至关重要。本研究中ROC曲线分析结果显示，PT、TT、APTT、FIB和D-D预测肝硬化患者上消化道大出血的AUC分别为0.762、0.800、0.824、0.840、0.851，提示凝血功能指标对肝硬化患者上消化道大出血具有重要的预测价值。肝硬化失代偿患者极其容易出现纤溶系统和抗凝系统失衡，进而导致凝血功能障碍，反映凝血功能的指标表现为PT、TT、APTT延长、D-D水平上升以及FIB水平下降，因而机体纤溶活性增强且清除活化的凝血因子的效率降低，血小板功能下降，最终升高出血风险。因此，凝血功能指标可能对肝硬化患者上消化道大出血具有一定的预测价值。通过检测常规凝血功能指标，有助于尽早评估肝硬化患者上消化道大出血风险，从而为肝硬化患者的治疗提供科学指导。

综上所述，肝硬化患者存在明显凝血功能障碍，且与患者肝脏储备功能及上消化道大出血密切相关，检测凝血功能指标对肝硬化患者上消化道大出血有一定的预测价值。在临床诊疗中，需关注患者凝血功能指标变化，并结合临床表现分析肝硬化患者肝脏储备功能及上消化道大出血风险，从而为肝硬化患者的治疗提供指导。