原发性中枢神经系统淋巴瘤的临床特点及影像学特征

秦亚辉 陈 忱 谭蕾蕾 李鹏辉 贾 燕 张亚坤 黄 月

1）郑州大学人民医院，河南 郑州 450003 2）河南大学人民医院，河南 郑州 450003

原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是一种罕见的结外非霍奇金淋巴瘤亚型，病灶往往局限于脑、眼、脊髓及软脑膜，多无全身其他系统受累［1］。约90%的PCNSL 病理分型为弥漫性大B 细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）［2］。PCNSL 发病率较低，但侵袭性强，恶性程度高，预后差［3］。部分PCNSL患者的影像学表现不特异，临床表现不典型，在疾病初诊阶段易与神经胶质瘤、炎性脱髓鞘疾病相混淆。尽管脑组织活检仍是PCNSL 的金标准，但由于部分患者病变部位较深且病变周围解剖结构复杂，活检操作难度相对较大，且易受类固醇激素使用等影响，临床中极易造成延迟诊断。越来越多的研究表明，无创诊断措施在PCNSL 早期诊断方面逐渐成为研究的热点。近年来因CSF标本获得的可重复性及相对便捷性，对软脑膜受累的PCNSL 患者的脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）实验室检查取得重要进展［4］。同时，神经解剖学及影像技术的快速发展给探究PCNSL 的特征性影像学改变奠定了强有力的基础，尤其在疑诊及初诊的PCNSL患者中，多模态影像技术的应用不仅可以有效弥补传统成像模式带来的不足，而且可以优化早期诊断的策略，提高疾病的诊断率［5］。本文通过对16 例免疫功能正常确诊为PCNSL患者的临床资料进行分析，旨在探讨其临床特征及影像学特点，加深认识，减少延迟诊断的发生。

1 资料和方法

1.1 研究对象 回顾性分析2018-01—2022-01 就诊于郑州大学人民医院经病理诊断为PCNSL的患者16例。纳入标准：（1）明确病理诊断为原发性中枢神经系统淋巴瘤；（2）无其他免疫系统疾病。排除标准：（1）系统性淋巴瘤颅内转移；（2）提供资料不完整者。

1.2 研究方法 回顾性研究PCNSL患者一般资料，包括：（1）临床特征：性别、发病年龄、主要症状及临床表现、活检确诊时间、活检前是否应用类固醇激素、活检淋巴瘤类型等；（2）实验室检查：血清和脑脊液检验结果，包括血常规、乙肝五项+HIV抗体检测、EB病毒核酸定量检测（EBV-DNA）、人巨细胞病毒核酸定量检测（HCMV-DNA）、血清免疫固定电泳、脑脊液蛋白、常规、脑脊液细胞形态学、脑脊液细胞病理等项目；（3）影像学特征：颅脑CT、多模态MRI（包括DWI/PWI/MRS）、18F-FDG-PET/CT，病灶部位、单发还是多发，眼眶MRI，了解有无眼部受累。

1.3 统计学分析 将所有资料导入SPSS 26.0中，计量资料以均数±标准差（±s）表示，计数资料以百分率（%）或构成比表示，结果采用描述性方法进行结果分析。

2 结果

2.1 临床特征

2.1.1 一般情况：16 例确诊为PCNSL 的患者中男9例，女7例，发病年龄（60.1±10.2）岁。60岁以下发病人数占50%（8/16），出现首发症状到确诊时间1～24个月。16 例中5 例活检前使用过类固醇激素，11 例未使用。16例经病理证实均为中枢弥漫大B细胞淋巴瘤。具体见表1。

表1 16 例PCNSL患者的临床资料Table 1 Clinical data of 16 patients with PCNSL

2.1.2 临床表现：主要临床表现为头痛、头晕的患者8例（50.0%），其中4例伴恶心、呕吐等颅高压症状，1例以视物模糊、视力下降为唯一首发症状就诊；3 例肢体活动障碍伴感觉异常，2例以行走不稳为主要临床表现，2例以记忆力下降为主要表现，1例以癫痫为主要表现就诊。

2.2 实验室检查 血清学检验中16 例患者乙肝五项+HIV 抗体检测、EBV-DNA、HCMV-DNA 均为阴性，16例血清免疫固定电泳仅1例提示IgA及k区出现对应单克隆免疫球蛋白条带，其余未见异常。血清中LDH 值升高9 例，其中1 例反复检测血清LDH明显增高（＞1 000 U/L），CSF LDH 值均在正常范围内。其余血清学检验指标未见明显异常。CSF 细胞形态学仅1例提示有异型细胞的存在，CSF细胞病理1例提示镜下中性粒及淋巴细胞多见，其余均未见明显异常。CSF 细胞数1～47 个，单核或多核为主，CSF蛋白值正常或轻微升高，CSF 中糖的浓度正常或偏低，CSF氯的浓度正常。

2.3 影像学表现 16例患者中2例单发，14例多发；1 例合并眼部病变，4 例跨过左右中线，以小脑幕为界，14例均累及幕上，2例病变仅局限于幕下；累及额叶6例（37.5%），胼胝体、基底节8例（50.0%），小脑及脑干5 例（31.2%），颞叶10 例（62.5%），顶叶5 例（31.2%）。16例患者在CT平扫上均提示为占位性改变，7 例表现为低密度影，8 例表现为高或稍高密度影，1 例表现为混合密度影，增强扫描后部分病灶呈现不规则斑片状增强。16例中MRI T1均呈现等T1或短T1信号，14 例MRI T2呈现长或稍长T2信号，2 例MRI T2呈现混杂长T2信号，MRI（T2-FLAIR）均呈现高信号。16 例患者均行MRI 增强检查，其中6 例呈现均匀强化，10例不均匀强化，其中6例病灶周围可见明显水肿带，仅1 例呈现握雪征。16 例患者DWI检查14例出现高或稍高信号，2例出现等信号，ADC值均呈现低信号。16 例患者中15 例病灶处MRS 提示NAA 峰降低，Cho 峰明显升高。Cho/NAA、Cho/Cr比值因病例资料缺失未进行统计。16例18F-FDG-PET/CT 检查均提示病变部位代谢显著升高，其中5 例在检查前已使用过类固醇激素。本研究中PCNSL患者的典型影像学表现见图1～2。

图1 A:钆剂增强扫描显示左侧基底节区、放射冠团块状异常信号，强化显著，中心混杂信号边缘环形强化；B:左侧小脑半球长T2团块状异常信号，周围可见水肿；C:右侧丘脑及侧脑室旁FLAIR序列呈类圆形高信号；D:右侧钆剂增强扫描额叶类圆形高信号，周围伴脑回样水肿Figure 1 A:Gadolinium boost scan shows abnormal signals in the basal ganglion area on the left and radiating crown masses，with significant reinforcement and ring-shaped strengthening of the central promiscuous signal edge; B:A clumpy abnormal signal of long T2 in the left cerebellar hemisphere，surrounded by edema；C:The right thalamus and lateral paraventricular FLAIR sequences show circular hyperinflections；D:Gadolinium-boosted scan of the frontal lobe is a circular hyperinflorum with plenicular edema surrounding it

3 讨论

图2 A:左侧海马片状长T1信号，钆剂增强明显强化；B:右侧基底节区、顶枕叶、胼胝体压部团块状长T2信号，周围可见水肿Figure 2 A:The long T1 signal of the hippocampus on the left side is significantly enhanced by gadolinium enhancement；B：The basal node area on the right side，the parietal occipital lobe，and the clumpy long T2 signal of the corpus callosum pressure，surrounded by edema

近年来随着临床医生对PCNSL 认识的提高，越来越多的PCNSL 患者在患病早期即通过血清、CSF生物学指标的改变和多模态影像学的特征性改变而被早期识别，减少了误诊的概率。在免疫功能正常的人群中，PCNSL 中位发病年龄为50～70 岁［6］，男性多于女性［7］。与免疫缺陷患者相比，免疫功能正常的患者目前发病年龄逐渐趋于年轻化，SCHEIJEN 等［8］的报道证实了这一点。本文16例患者男女比例1.3∶1，发病年龄（60.1±10.2）岁，60 岁以下发病人数占50%（8/16）。PCNSL 的临床表现因患病部位不同而症状各异，主要表现为局灶性神经缺损症状［9］。本研究中患者以头晕、头痛为最常见的临床表现，其余包括癫痫、肢体活动障碍、记忆力下降、走路不稳、精神行为异常等症状，仅1 例病变累及玻璃体。ZHAO等［10］的一项纳入1 484 例患者的Meta 分析表明，眼部病变最常见的症状分别是视力模糊（72%）和玻璃体炎性混浊（92%）。当出现眼部受累同时又伴CNS受累时，除完成光学相干断层扫描（OCT）、眼底荧光血管造影（FFA）等眼部检查外，房水检查应作为一线诊断技术［11］。

免疫功能正常的PCNSL 当出现软脑膜受累时，寻找血清及CSF相关生物学标志物的改变已成为早期诊断PCNSL的重要途径和方法［12］。传统的CSF细胞病理学发现，异型肿瘤细胞仍是诊断软脑膜播散的金标准［13］，但仅有15%～30%的PCNSL病例能检测到肿瘤细胞扩散到CSF 中［14］，主要受限于样本处理不及时、灵敏度低、假阴性率高、收集前受类固醇激素使用的影响等。本研究中16例患者仅1例发现异性细胞。在淋巴恶性肿瘤中，早期大量研究表明血清LDH升高主要与高肿瘤负荷和更活跃的临床行为有关［15］。血清LDH 升高常提示有结外转移的趋势，是恶性程度较高的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL）。LDH水平是非霍奇金淋巴瘤国际预后指数（international prognostic index，IPI）中最独立的预后因素之一［16］。当出现血清LDH 显著增高时，应将其视为PCNSL 预后不良的警示征象［17］。本文16 例患者中发现血清LDH 值显著升高9 例（56.25%），1 例超过正常值的5 倍，对该患者间断规律随访半年后发现，患者病程进展快，治疗效果较差。

随着影像技术的迅猛发展，多模态影像学检查作为PCNSL 早期诊断有利的工具之一，逐渐成为研究的焦点。根据国际原发性中枢神经系统淋巴瘤协作组（International PCNSL Collaborative Group，IPGG）的描述，MRI T1对比增强反映了血-脑屏障（BBB）的破坏和衡量肿瘤负荷，MRI T2对比增强的信号变化反映了血管源性水肿的情况［18］。本研究16 例中14例MRI T2呈现高信号，2 例MRI T2呈现混杂长T2信号，MRI T2-FLAIR 均呈现高信号，与CHIAVAZZA等［19］的研究表现一致。WANG 等［20］的涵盖116 例新诊断的脑肿瘤患者的回顾性队列研究认为，T2-FLAIR高信号病变特征性改变的出现是PCNSL诊断的关键，极大提高了早期诊断的效率。YANG等［21］的一项荟萃分析表明，MRS 对PCNSL 与脑胶质瘤的鉴别有明确意义。目前的研究热点主要聚焦于碱化合物（Cho）信号幅度的变化及N-乙酰天冬氨酸（NAA）值的变化，其主要反映了神经元受损后状态的改变以及肿瘤细胞的增殖状况［22］。本研究16 例患者中15 例MRS 提 示NAA 峰 降 低，Cho 峰 明 显 升 高。18F-FDG-PET/CT 因18F-FDG 示踪剂的广泛使用，使得18F-FDG-PET/CT 与解剖成像相比，成为区分脑肿瘤的一种有价值的方法［23-25］。本研究16例患者PET/CT结果均显示病变部位代谢程度显著增高，与HOVHANNISYAN 等［26］的一项利用裸鼠构建的淋巴瘤模型研究得出的结论一致，主要用于反映早期血-脑屏障的破坏。但目前研究多为观察性、回顾性的研究，涉及前瞻性、大样本、多中心的研究较少，迫切需要先进影像学技术的进步对病灶进行多参数的放射学分析。目前最新的研究大多聚焦于MRI多参数神经网络模型的建立及利用放射组学对具有特殊影像学特征PCNSL 的深度学习，利用其帮助鉴别胶质瘤及其他炎性脱髓鞘疾病［27-35］。

本文虽然阐述了多模态影像学检查在PCNSL的优势及价值，但未阐明幕上、幕下病变影像学改变是否具有显著的差异。本文为回顾性单中心研究，病例数较少，多模态成像技术标准不统一，未筛选同时期入院的临床症状相似，脑脊液特点相仿的早期PCNSL 患者与炎症脱髓鞘疾病、脑胶质瘤患者作为对照组进行比较。未来需要开展更多的前瞻性、大样本的研究来有效地利用多模态影像学检查联合血清、CSF等实验室检查，以减少延迟诊断的发生。