血液系统肿瘤患者泊沙康唑口服悬液预防后突破性侵袭性真菌病的发生及防治策略*

王慧 冯四洲

作者单位：①中国医学科学院血液病医院、北京协和医学院（中国医学科学院血液学研究所），实验血液学国家重点实验室，国家血液系统疾病临床医学研究中心（天津市300020）；②青岛大学附属烟台毓璜顶医院

由于大剂量放/化疗、造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）、免疫抑制剂等广泛应用于血液系统肿瘤（hematological malignancy，HM），使得这些患者侵袭性真菌感染（invasive fungal infection，IFI）的发病率和致死率呈上升趋势[1]。泊沙康唑（posaconazole，POS）属于第二代三唑类抗真菌药物，抗菌谱较广[2]，POS 口服悬液被广泛用于HM 患者侵袭性真菌病（invasive fungal disease，IFD）的预防，极大地降低了患者IFD 的发生，但仍常有患者发生突破性IFD。本文拟对POS 口服悬液预防后真菌突破的发生及防治策略给予综述。

1 HM 患者POS 口服悬液预防后IFD 的发生率

1.1 HM 化疗患者POS 口服悬液预防后IFD 的发生率

不同研究报道的HM 化疗患者POS 口服悬液预防后IFD 的发生率不尽一致，约2.0%～18.9%，但均显著低于氟康唑或伊曲康唑（fluconazole/itraconazole，FLU/ITR）预防组[3-4]。2007年发表的一项随机对照研究（randomized controlled trial，RCT），纳入了602 例化疗后粒细胞缺乏的急性髓系白血病/骨髓增生异常综合征（acute myeloid leukemia/ myelodysplastic syndrome，AML/MDS）患者 患者，随机接受POS 口服悬液或FLU/ITR 进行预防,结果显示POS 口服悬液预防组确诊或临床诊断的IFD 发病率为2%，明显低于FLU/ITR 预防组的8%（P＜0.001）；POS 口服悬液预防组侵袭性曲霉病（invasive aspergillosis，IA）发病率为1%，亦明显低于FLU/ITR 预防组的7%（P＜0.001）[3]。SEIFEM 2010-B 研究纳入了接受诱导化疗的515 例AML 患者，相比ITR 预防组患者，POS 口服悬液预防组突破性IFD 的发生率为18.9%，明显低于后者的38.7%（P＜0.001）[4]。国外的一项多中心回顾性研究报道，288 例AML 患者接受强化诱导化疗，以POS 口服悬液预防IFI，IA 的发生率为8%，其中拟诊、临床诊断和确诊的IA 分别为12 例（4.2%），8 例（2.8%），3例（1.0%）[5]。上述研究表明，虽然接受POS 口服悬液预防的HM 化疗患者IFD 发生率显著降低，但突破性IFD 仍常有发生，最高发生率接近20%。

1.2 HSCT 患者POS 口服悬液预防后IFD 的发生率

allo-HSCT 后罹患IFD 的危险因素包括急性白血病、脐带血移植、合并移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）、巨细胞病毒感染、预期粒细胞缺乏＞14 d 等[6]。有研究报道[7-9]，HSCT 患者采用POS 口服悬液预防后IFD 的发生率约5.3%～9.0%。2007年发表的一项RCT 研究，共纳入600 例allo-HSCT 合并严重GVHD 患者，结果显示POS 口服悬液预防组患者IFD 发生率为5.3%，其中临床诊断或确诊的IA 发生率为2.3%，显著低于FLU 预防组患者的7.0%（P=0.000 6）[7]。国内的一项RCT 研究，纳入80 例allo-HSCT 患者,对比POS 口服悬液与静脉米卡芬净预防IFD 的效果，结果显示POS 口服悬液组患者IFD 发生率为9%，显著低于米卡芬净组为26%（P＜0.05）[8]。另一项前瞻性观察研究,共纳入74 例患者，其中allo-HSCT 患者64 例，结果显示接受POS口服悬液预防的HSCT 患者IFD 发生率为7.8%[9]。上述研究结果表明，相比其他预防药物，POS 口服悬液可显著降低HSCT 患者IFD 发生率，但部分患者仍可发生突破性IFD，尤其是合并严重GVHD 患者。

1.3 POS 口服悬液预防后突破性IFD 致病菌类型

念珠菌和曲霉菌是血液病患者IFD 最常见致病菌。HM 患者POS 预防后突破性IFD 常见致病菌类型亦是念珠菌和曲霉菌，但也不乏毛霉菌[10]等少见真菌类型的报道。Cornely 等[3]的研究中化疗后粒细胞缺乏的AML/MDS 患者采用POS 口服悬液预防组临床诊断或确诊IFD 共7 例（2%），其中3 例念珠菌血症，2 例曲霉属菌，1 例非特指型霉菌，1 例卡氏肺孢子虫。Ullmann 等[7]报道allo-HSCT 后合并GVHD 患者POS 口服悬液预防组患者发生的IFD 中念珠菌4 例，曲霉菌7 例，其他真菌5 例（波氏假阿利什霉菌1 例，白色毛孢子菌1 例，多育赛多孢子菌1 例，非特指型霉菌2 例）。SEIFEM 2010-C 研究报道，接受POS 口服悬液预防的510 例AML 患者中，确诊IFD的患者仅6 例，其中念珠菌血症3 例，毛孢子菌属真菌血症1 例，曲霉菌2 例[11]。上述研究表明，HM 患者POS 预防后突破性IFD 的致病菌类型以念珠菌和曲霉菌为主，但需警惕少见真菌类型。

2 减少POS 口服悬液预防后IFI 突破的策略

2.1 重视治疗药物浓度监测

在IFD 的预防治疗中,基础疾病、合并用药、饮食情况等多种因素均会对POS 口服悬液的吸收、分布和代谢产生影响。Ceesay 等[12]检测了成人HM 患者予POS 口服悬液预防IFD 的46 例样本，POS 中位血药浓度为0.31（0.09～2.20）mg/L，其中＞0.5 mg/L 的样本为19 例（41.3%），仅有9 例（19.6%）样本达到了＞0.7 mg/L 的预防目标浓度。而POS 的血药浓度与临床疗效具有明确相关性，Ullmann 等[7]研究表明，POS 血药浓度＜0.7mg/L 时突破性IFI 发生率为6.5%，而血药浓度＞0.7 mg/L 时突破性IFI 发生率仅为1.9%（P＜0.000 1）；Cornely 等[3]研究中POS 血药浓度＜0.7 mg/L 时突破性IFI 发生率为3.9%,而血药浓度＞0.7 mg/L 时无患者发生突破性IFI（P=0.002 2）。因此，POS 用于预防IFD 时血药谷浓度应维持在0.7 mg/L 以上，如患者存在腹泻、胃肠道黏膜炎等胃肠吸收功能障碍性疾病，或患者治疗依从性较差，或同时服用影响POS 吸收、代谢的药物等情况时，治疗药物浓度监测（therapeutic drug monitoring，TDM）尤为必要[13]。

2.2 减少或避免药物间相互作用

POS 口服悬液是P-糖蛋白泵的作用底物和抑制剂,多类药物与POS 之间存在相互作用。有研究显示[14-15]，与质子泵抑制剂类药物和甲氧氯普胺同服，POS 口服悬液的吸收分别减少40%～45%和20%～35%。抗人类免疫缺陷病毒药物依法韦伦、福沙那韦，利福霉素类抗生素，抗癫痫药物苯妥英均可通过诱导UDP-葡萄糖苷酶不同程度地降低POS 的血药峰浓度（Cmax）和血药浓度时间曲线下面积（AUC）[15]。因此，应用POS 口服混悬液预防或治疗IFD 时应尽可能避免或减少降低POS 血药浓度的药物或因素，以达到有效的靶浓度。另外,随着血液病相关新型靶向药物的不断研发，ibrutinib、zanbrutinib、venetoclax 等靶向药物在HM 中的应用日益广泛，其与POS 的相互作用需高度重视,在联合使用时可能会增加靶向药物的血药浓度,应避免联合使用，或适当减少靶向药物剂量[15]。

2.3 黏膜炎

HM 患者口腔及消化道黏膜常受到严重损害，而黏膜炎是突破性IFI 的危险因素之一，主要的病原菌为念珠菌属，因其是胃肠道真菌群中的优势菌群。胃肠道黏膜的受损使胃肠道病原体可以迁移至血流中导致突破性IFI[16]。此外，有研究显示，黏膜炎、腹泻均与POS 的生物利用度降低有关，合并黏膜炎或腹泻的患者，POS 的相对生物利用度分别降低58%和45%[14]。同样，allo-HSCT 患者移植后肠道粘膜炎的发生也可明显影响POS 的血浆浓度[17]。因此，对于HM患者，应尽可能避免黏膜炎的发生或缩短合并黏膜炎的持续时间。如黏膜炎不可避免或持续存在，可在TDM 的基础上，适当增加POS 的剂量以达到目标浓度。

2.4 恰当的抗真菌预防治疗时机及疗程

预防治疗比例低、预防起始时间晚、预防用药疗程较短也是IFI 发生突破的重要原因。有研究报道[18]，在化疗组患者中，4 192 例HM 患者共接受4 889 个化疗疗程，仅有827 个疗程（16.9%）进行了真菌预防治疗，初始抗真菌药物的中位使用时间为11.0 天（q1，q3；6.0，17.0）；一项回顾性研究纳入90 例接受诱导化疗的AML 患者，其中75.5%（68/90）采用POS 预防IFI，但仅有27.94%（19/68）在化疗第1 天开始预防，另有33.82%（23/68）在诱导化疗开始后的7 天内开始预防，突破性IFI 的发生率为36.76%[19]。因此，应遵循相关指南推荐，抗真菌预防应从化疗第1 天或移植预处理开始,疗程覆盖整个粒细胞缺乏期（至中性粒细胞计数＞0.5×109/L），allo-HSCT 患者一般至少覆盖移植后3个月，伴GVHD 的患者预防应持续至GVHD 消失或停用免疫抑制剂[20]。

3 POS 口服悬液预防IFD 突破后的挽救策略

3.1 因POS 浓度不足引起的IFD 突破的挽救策略

3.1.1 增加POS 口服悬液的剂量或频次 有研究[21]已经证实了POS 口服悬液用于HM 患者IFD 挽救治疗的有效性和安全性。目前，推荐的POS 预防IFD 的目标浓度为0.7 mg/mL，治疗的目标浓度为1.0 mg/mL[13]。当POS 口服悬液的浓度低于目标浓度时，可将POS 口服悬液的预防剂量由200 mg q8 h 增加至200 mg q6 h 或300 mg q8 h，POS 口服悬液的治疗剂量由400 mg q12 h 增加至400 mg q8 h[22]。Park 等[23]报道应用POS 口服悬液200 mg q8 h 预防IFD，并同时服用营养补充品和橙汁等酸性饮料以促进POS 吸收。在达到稳定的亚治疗浓度的研究对象中，将POS 口服悬液剂量增加至200 mg q6 h，可使65%的之前仅达到亚治疗浓度的患者重新达到目标治疗浓度。

3.1.2 改用其他剂型POS 其吸收会因剂型不同而有差异，肠溶缓释片剂采用热熔挤压工艺将药物分散在pH 敏感的高分子聚合体中，能有效避免药物在低pH 的胃部释放，而在中性pH 的小肠溶解，从而使POS 吸收达到最大化。缓释片剂口服后4～5 h 达到血药峰浓度，较口服混悬液生物利用度提高[14]，中国评价POS 肠溶片多中心PK 研究显示，接受POS 肠溶缓释片300 mg 治疗的受试者中92.2% 的pCavg 达到了0.5 mg/L 以上[24]。此外，肠溶缓释片剂的吸收受饮食影响很小，几乎不受抑酸剂及促胃动力药物影响，POS 肠溶缓释片与其它药物的相互作用亦明显减少[15]。而与其他两种剂型相比，注射针剂几乎在注射完毕时即可达血药峰浓度，且除首日双倍剂量外每日仅需给药1 次，适用于不可耐受口服剂型的患者[14]。

一项研究比较了HM 患者预防性使用POS 片剂或混悬剂的血药浓度，POS 片剂组的血药平均浓度为（1.91±1.06）mg/L，口服混悬液组的血药平均浓度为（0.82±0.57）mg/L，（P＜0.000 1）；达到最低目标浓度0.7 mg/L 的患者在片剂组和口服混悬剂组中分别为92.0%和47.1%（P＜0.000 1）；其中10 例患者由口服混悬液转为片剂的患者血药浓度明显提高，血药平均浓度由（0.64±0.41）mg/L 增加到（1.30±0.56）mg/L，（P=0.002）[25]。POS 新剂型使用更方便，生物利用度更高，血药浓度更高、更稳定，且安全性相当，值得尝试应用于POS 口服悬液预防后IFD 突破的挽救性治疗。

3.2 非POS 浓度不足引起的IFD 突破的挽救策略

3.2.1 改用其他抗真菌药物 HM 患者IFD 最常用的抗真菌治疗手段是静脉应用伏立康唑（voriconazole，VOR）、两性霉素B（amphotericin B，Amp B）、棘白菌素类等药物，POS 预防后发生的突破性IFI 亦如此。有研究报道[5]，288 例AML 患者接受强化诱导化疗和POS 口服悬液预防IFD，因突破性IFI 接受挽救治疗的患者占8%（23/288），其中接受过VOR 治疗的患者为21 例，Amp B 的患者为9 例，卡泊芬净（caspofungin，CAS）的患者为4 例。SEIFEM 2010-C 研究共纳入1 192 例新诊断的AML 患者，其中510 例接受了POS 的预防治疗。POS 预防治疗的患者中，140例（27%）后续接受了系统性抗真菌治疗，在127 例可评估病例中，80%（102/127）患者采用经验性抗真菌治疗，脂质体两性霉素（liposomal amphotericin B，Lip-Amp B）是最常用的经验性抗真菌药物，占68%（69/102），其次是CAS，占25%（26/102）[11]。上述研究表明，抗真菌静脉制剂是POS 预防后突破性IFI 的主要治疗手段，其中VOR 和Amp B 为最常用的药物。

3.2.2 联合非唑类抗真菌药物 对于单药治疗失败或耐药的IFI，可采用两种药物进行联合治疗以扩大抗真菌谱，作用机制不同的抗真菌药物联合可能增强疗效。体外研究显示POS 与棘白菌素类药物联合具有协同作用，可显著降低抗菌药物的最小抑菌浓度[26]。一项回顾性研究报道了31 例造血干细胞移植后合并难治性IFI 的患者，采用CAS（50 mg qd）联合POS（200 mg qid）治疗，77% 的患者取得了良好的疗效[27]。上述研究表明，POS 与非唑类抗真菌药物具有协同作用，POS 预防后突破性IFI 患者采用POS 与CAS 等非唑类药物联合治疗可尝试。

3.3 开展多学科协作诊疗

HM 患者的采用POS 预防后发生IFI 往往表现为复杂感染，其临床诊断、真菌病原学确定、耐药性管理以及抗真菌治疗常需要不同学科专家的通力协作，包括临床微生物学家、感染病学家、临床药师、呼吸病学家、血液病学家、危重病学家、外科手术专家、病理学家等[28]。诊断的延迟和不确定性为合理治疗的障碍，提高真菌诊断水平，如应用纤维支气管镜检查和快速真菌诊断手段，为恰当治疗提供足够的证据是多学科有效管理的关键，而不是诉诸不适当和昂贵的经验性抗真菌药物使用[29]。Janssen 等[30]通过多学科协作诊治（multidisciplinary team，MDT）的成人IFI 中，多数为肺部感染或体征/症状，占62.5%，耳鼻咽喉感染和（或）真菌性食管炎占10.9%，另有9.4% 的患者为全身性感染；肺部感染或体征/症状的成年患者大部分为慢性肺曲霉菌病或亚急性侵袭性曲霉菌病，占47.5%。

4 结语与展望

目前，POS 口服悬液被广泛用于HM 患者IFD的预防，极大地减少了患者IFD 的发生。但由于患者基础疾病、合并用药、饮食情况、诊疗措施等多种因素都会对POS 口服悬液的吸收、分布和代谢产生影响。因此，IFD 突破性感染并不少见。为减少POS 预防后IFD 突破，应遵循相关指南推荐的时机开始真菌预防并全部疗程应用，同时减少或避免药物间相互作用，尽可能避免黏膜炎的发生或缩短合并黏膜炎的持续时间，尤需重视TDM，POS 血药谷浓度应维持在目标浓度以上，并及时根据血药谷浓度调整POS 预防剂量。一旦出现突破性IFD，可根据POS 浓度是否达标区别对待，分别选择增加POS 口服悬液的剂量或频次，或改用POS 肠溶缓释片或针剂，或联合非唑类抗真菌药物等。广泛开展MDT，将有助于提高IFD 诊断率及复杂性真菌病的治疗水平。总之，正确、合理的全部疗程应用POS 口服悬液应能极大地减少突破性IFD，且POS 口服悬液应用于IFI 的挽救性治疗也值得尝试。