心肌桥近端冠脉狭窄程度预测模型的建立及其临床应用价值

刘东婷，哈达，温兆赢，张楠，刘家祎

心肌桥(myocardial bridge,MB)是最常见的先天性冠状动脉变异[1]，指冠状动脉在胚胎发育过程中原始冠脉小梁网动脉未能被外化，类似于“隧道”样穿过心肌的心外膜侧，将这一段被心肌包绕的冠状动脉称为壁冠状动脉(mural coronary artery,MCA)[2]，其表面覆盖的心肌则称为心肌桥。心肌桥可通过对MCA的直接压迫，引起其远端心肌血流储备减少，有效灌注减少，导致心肌缺血，缺血程度与MCA的狭窄长度及程度相关。同时心肌桥还与动脉粥样硬化发生率的增加相关，能促进患者心肌桥近段冠脉管腔内斑块的发生和发展，从而可诱发严重不良心血管事件[3-4]。近年来随着检查技术的提高，已逐步认识到MB对MCA的形态学和血流动力学有一定影响。

临床上MB患者均因不同程度的胸痛或胸闷被临床疑诊为冠心病而接受冠状动脉CT血管成像(coronary computed tomography angiography,CCTA)或侵入性冠状动脉造影(invasive coronary angiography,ICA)检查[5]。CCTA能直观地显示冠状动脉的走行而明确诊断MB，不易受其它因素的影响。ICA诊断心肌桥的典型征象为“挤奶效应”，即在收缩期管腔受压迫而在舒张期恢复正常，但这是一种间接征象，可能导致漏诊[6-7]。如果CCTA和超声检查能准确评估心肌桥所在血管近段狭窄程度及MCA狭窄程度，对临床治疗方案的制订有重要意义，而且可避免不必要的ICA检查。本研究基于临床和影像的16个特征，构建传统逻辑回归预测模型和11种机器学习预测模型(共12种)，预测心肌桥所在血管近段狭窄程度，以ICA诊断结果为金标准，比较这些模型的预测效能，并评价其在冠心病风险评估中的可行性及临床应用价值。

材料与方法

1.研究对象

研究对象为2019年10月-2021年5月在本院接受CCTA及ICA检查并确诊存在MB的152例患者，对其影像及临床资料进行回顾性分析。纳入标准：①年龄≥18岁；②影像检查图像质量良好；③临床资料完整。排除标准：①图像质量未达到诊断要求；②既往行经皮冠状动脉介入治疗或冠状动脉旁路移植术者。本研究经本院伦理委员会批准。

2.检查方法

冠状动脉CTA检查使用Siemens Somatom Definition FLASH双源CT机和回顾性心电门控。所有检查者无心率限制，并且在CCTA检查前未服用降低心率的药物。扫描参数：120～135 kV，350～450 mA，层厚0.5 mm，0.28 s/r，准直器宽度128i×0.6 mm，根据心率自动调节螺距，扫描范围自气管分叉下1 cm处至膈下1 cm处。使用双通道高压注射器经肘前静脉推注浓度非离子型等渗对比剂碘克沙醇注射液(320 mg I/mL)，注射流率5.0～5.5 mL/s，剂量0.9 mL/kg，随后以相同流率注射0.9%生理盐水30 mL。使用后处理软件Vitrea Workstation对原始扫描数据进行后处理及分析，采用容积再现(VR)、多平面重组(MPR)及曲面重组(CPR)等方法对收缩期图像进行图像重组。由两位工作经验丰富的副主任医师在未知ICA结果的情况下对CTA图像进行分析和诊断。

ICA检查使用GE IGS740数字减影血管造影机，经桡动脉或股动脉途径插入多功能造影导管，按标准Judkins法进行冠脉造影，多体位投照充分显示不同程度的冠脉病变。采用荷兰Pie Medical Imaging公司冠脉造影定量分析(QCA)软件对造影图像进行分析。在收缩期观察壁冠状动脉受压及狭窄程度，在心脏收缩期某段冠状动脉在两个以上投照角度均显示为狭窄而在心脏舒张期该段冠状动脉血流恢复正常，即表现为 “挤奶效应”，是诊断心肌桥的依据。心肌桥所在血管近段狭窄为固有狭窄，其狭窄程度在收缩期和舒张期不变，以显示直径最狭窄的投照角度作为狭窄程度判断的依据。采用国际通用的目测直径法进行狭窄程度分级。由两位从事介入工作10年以上的放射科医师共同进行分析和诊断，经讨论达成共识后记录检查结果。

3.模型训练

将16个临床和影像特征用于训练模型，其中8个为CTA特征，包括肌桥位置、肌桥深度、肌桥长度、肌桥近段冠脉管腔CT值、肌桥远端冠脉管腔CT值(指标A)、MCA狭窄程度、肌桥所在血管近段冠脉内斑块类型及肌桥所在血管近段冠脉狭窄程度(记录为征象B)。冠状动脉狭窄程度按照SCCT指南进行分级评估：无狭窄为正常(0级)，管径狭窄率< 25%为轻微狭窄(1级)，管径狭窄率25%～49%为轻度狭窄(2级)，管径狭窄率50%～69%为中度狭窄(3级)，管径狭窄率70%～99%为重度狭窄(4级)，管径狭窄率100%即血管闭塞(5级)[8]；其中，0～2级为轻度组，3～5级为中重度组。将斑块类型分为4类：P0为无斑块，P1为非钙化斑块，P2为混合斑块，P3为钙化斑块。模型中还纳入了2个超声特征(左室大小和左室射血分数)和6个临床特征(性别、年龄、血压、吸烟史、糖尿病和高血脂症)。预测指标为心肌桥所在血管近段狭窄程度(造影检查结果)。

模型训练和测试使用依图医疗公司的YITU AI Enabler机器学习平台。模型训练和测试过程如下：首先，通过z-score公式将患者16个特征的值进行标准化，随后将152例患者随机分为训练集(n=107，包括轻度组55例和重度组52 例)和验证集(n=45，包括轻度组23例和重度组22例)。使用基于传统逻辑回归方法和11种机器学习方法的12种分类算法分别构建了12个预测模型，构建模型过程中使用10倍交叉验证，并且使用网格搜寻法进行参数优化。

4.统计学分析

使用SAS9.4和R3.5.1软件进行统计分析。将检查者基本情况进行一般描述性统计分析，计量资料采用均数±标准差或中位数(四分位数间距)表示，计数资料以率(%)表示。计量资料的组间差异分析采用t检验或Mann-WhitneyU检验，计数资料组间差异性分析采用Fisher确切概率法，以P<0.05为差异有统计学意义。采用受试者工作特征(ROC)曲线评估12个模型的预测效能进行评估，计算 ROC曲线下面积 (AUC)、阈值及相应的诊断符合率、敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值；以AUC最大的模型作为最终模型，计算此模型中各特征的重要度。

结 果

1.患者一般资料

152例患者中，男111例，女41例；年龄29～79岁，平均(51±8)岁。DSA和CTA检查显示心肌桥位于前降支138例(90.79%)，其中94.21%位于中段，5.79%位于远段；位于左旋支10例(6.57%)；位于右冠状动脉4例(2.64%)。

2.模型的诊断效能

将ICA检查结果建立的二分类变量(0～2级为轻度，3～5级为中重度)作为输出结果，16个临床和影像指标作为输入变量，基于训练集的样本数据，分别采用传统的逻辑回归分析和基于不同分类算法的机器学习方法构建了12个预测模型，各模型在验证集中的预测效能指标值见表1。12个模型的预测效能均较好，AUC介于0.7至0.9之间。其中，以支持向量机模型的AUC最小，传统逻辑回归模型的AUC最大(图1)，其在训练集和验证集中的AUC分别为 0.9230和0.8720，在验证集中的敏感度和特异度分别为0.8235和0.9048。此外，高斯过程分类模型也表现出较高的诊断效能，其在验证集中的AUC为0.8601，敏感度和特异度分别为0.7647和0.9524。传统逻辑回归算法最优模型的预测准确率(accuracy，ACC)为0.844，计算公式为ACC=38/45=0.844。

表1 12种机器学习预测模型在验证集中的诊断效能指标值

图1 传统逻辑回归模型在训练集和验证集的ROC曲线。 图2 逻辑回归模型中16个临床和影像指标对模型的重要度排序示意图(degree_CTA：肌桥所在血管近段冠脉狭窄程度；Distal_CT：肌桥以远冠脉管腔CT值；Plaque：肌桥所在血管近段冠脉内斑块类型；Proximal_CT：肌桥近段冠脉管腔CT值；LV_size：超声所示左室大小；HLP：高血脂症；Age：年龄；DM：糖尿病；degree：MCA狭窄程度；EF：超声检查测量的左室射血分数；Sex：性别；Position：肌桥位置；Sbp：收缩压；Smoke：吸烟史；Depth：肌桥深度；Length：肌桥长度；Dbp：舒张压；shadowMax/shadowMean/shadowMin表示重要度的高位/中位/低位水平)。

3.最优模型中特征重要度排序

在传统逻辑回归模型中，16个变量对模型的重要度排序见图2。重要度取值为0～1，值越靠近于1，表明特征越重要。CTA图像上心肌桥所在血管近段狭窄程度、心肌桥所在血管近段冠脉内斑块类型及心肌桥以远冠脉管腔CT值是最重要的3个特征，其中以CTA图像上心肌桥所在血管近段狭窄程度的权重最大。在训练集和验证集中这3个特征在轻度组与中重度组之间的比较结果见表2。本研究结果显示，CTA图像上心肌桥所在血管近段狭窄程度及心肌桥远端冠脉管腔CT值在中重度组与轻度组之间的差异均具有统计学意义(P<0.05)。其中，中重度组的CTA图像上心肌桥所在血管近段狭窄程度显著高于轻度组，表明CTA图像上心肌桥所在血管近段狭窄程度越大，提示ICA检查时患者心肌桥近端冠脉狭窄程度可能也越严重。轻度组的心肌桥远端冠脉管腔CT值高于中重度组，差异有统计学意义(P<0.05)。在训练集中心肌桥所在血管近段冠脉内斑块类型在轻度组与中重度组之间的差异亦有统计学意义(P<0.05)。

表2 训练集和验证集中两组间最重要3个特征的比较

4.传统逻辑回归预测模型与人工CTA医师阅片的比较

基于验证集中患者的数据，以ICA诊断结果为金标准，由两位具有6～8年诊断经验的高年资医师基于CTA图像对MB所在血管近段冠脉狭窄程度进行二分类判别(轻度和中重度)，并与预测效能最优的传统逻辑回归模型进行比较。两位医师的判别符合率分别为0.800(36/45)和0.756(34/45)，略低于传统逻辑回归模型的符合率(0.844=38/45)。通过验证集数据显示了传统逻辑回归模型纳入16个临床和影像指标对心肌桥所在血管近段冠脉狭窄程度的预测准确性高。图3是1例验证集中的患者图像，最优预测模型的结果与作为金标准的ICA结果的一致性较好，模型判别结果是正确的。

图3 MB患者。a)CCTA VR图像，显示前降支中段心肌桥(黄箭)，前降支近段可见混合斑块、管腔中度狭窄(黑箭)；b)CCTA MPR图像显示前降支中段心肌桥(白箭)，前降支近段可见混合斑块、管腔中度狭窄(黄箭)；c)舒张期ICA显示前降支近端管腔中度狭窄(黄箭)，前降支中段无明显狭窄(白箭)；d)收缩期ICA显示因心肌压迫所致的(肌桥段)冠脉中段管腔狭窄(白箭)，呈现“挤奶效应”，前降支近段管腔中度狭窄(黄箭)。

讨 论

心肌桥的发病率近年来呈升高趋势，大多数受试者的MB属于良性解剖异常，临床预后较为理想，但临床上因MB导致各种心血管事件的患者也较多[9]。在心肌桥近端的冠状动脉节段中可以出现血流动力学和结构的变化，如血流紊乱、心肌灌注异常、管壁脂质和粘多糖沉积和弹性损伤等。所有这些变化都倾向于在局部冠状动脉内膜处形成动脉粥样硬化斑块[10]。Mookadam等[11]认为，心肌桥近端血管动脉粥样硬化斑块的高发病率是这些患者出现心肌缺血的主要原因。Teragawa等[12]提出了MB诱导冠状动脉疾病的可能机制，其中包括由于收缩期MB“挤奶效应”引起远端冠脉血流中断，促使动脉粥样硬化的发展和内皮功能障碍，从而出现MB诱发的冠状动脉疾病，表现为冠状动脉痉挛、斑块破裂和直接的心肌缺血等[13]。心脏收缩时MB挤压MCA，MCA缩窄甚至闭塞，其远端血流受限[14]。大部分心肌桥发生于前降支中段，尸检及相关病理研究发现心肌桥所在血管近段冠脉节段的动脉粥样硬化发生率高达86%[15]，而MB内及远段冠脉粥样硬化的发生率却极低。心肌桥所在血管近段冠状动脉粥样硬化进展以及肌桥收缩期血流逆行导致近端冠脉管腔内血流紊乱，诱发血管内皮损伤和斑块破裂，促使局部血栓形成，最终导致心肌梗死的发生[16]。

CCTA检查能较准确的多维度观察和评估MB，并可以直接观察MB与MCA的关系，较准确测量MB的长度、厚度及MCA的狭窄程度[17]。冠状动脉造影术是诊断冠状动脉狭窄的金标准，也可以通过收缩和舒张期的变化诊断MB，但它是一种有创检查，对比剂用量及射线量均较多，费用高，限制了其成为MB的临床常规筛查方法[18]。CCTA对MB的检出率明显高于冠状动脉造影术。MB在合并传统心血管危险因素如高血压、高血脂和高血糖等时，心血管不良事件的发生率更高[19]。因此本研究中基于多种临床特征，利用人工智能技术构建模型来预测MB所在血管近段造影狭窄程度，研究结果显示CTA图像上显示的MB所在血管近段狭窄程度、MB所在血管近段冠脉内斑块类型及MB以远冠脉管腔CT值是预测心肌桥所在血管近段造影狭窄程度最重要的3个特征，这也与前文提到的MB导致心血管不良事件发生机制相符[10-12]。表明AI模型可以很好地预测心肌桥近端血管狭窄程度，表明通过分析MB患者的CCTA、超声和相关临床特征，可推测MB所在血管近段造影狭窄程度，可指导临床的治疗决策，避免一些不必要的介入等有创性检查。

在模型验证方面，本研究结果显示传统逻辑回归模型具有良好的预测效能，表明本研究中基于传统逻辑回归方法和采用11种机器学习方法构建的预测模型对评估MB所在血管近段造影狭窄严重程度是可行的。其临床意义在于早期发现引起心血管不良事件的重度狭窄，及时进行干预治疗，预防患者出现恶性临床事件。

本研究存在一些局限性。首先，本研究为单中心研究，样本量有限，模型的验证还不够充分，后续可纳入多中心数据进行验证；其次，下一步要进行心肌桥相关基于CCTA影像的冠状动脉血流储备分数(fractional flow reserve,FFR)的评估，从而能更好地指导临床诊断和治疗；此外，通过深度学习方法提取更多的图像特征，可能对模型效能有进一步的提升，这也是今后研究的方向。

综上所述，我们应重视冠状动脉心肌桥的检出，提高对心肌桥患者心脏不良事件发生的警惕，基于传统逻辑回归方法和机器学习方法构建的预测模型对评估心肌桥所在血管近段冠脉狭窄严重程度有重要价值，有利于早期发现心肌桥所导致的邻近冠脉病变，更快速精准地做到早发现、早治疗，有效预防和降低心肌梗死和心源性猝死的发生率，也为心肌桥患者动脉粥样硬化的预防提供新的思路。