(1S，3R，4R)-3-氨基-4-羟基环己烷-1-羧酸乙酯的合成

2022-04-22方蜀翔

化工技术与开发 2022年4期

李波，沈红，方蜀翔

（宜宾职业技术学院，四川宜宾 644000）

卒中又称为脑卒中，一般习惯称之为中风，房颤会增加卒中风险，在临床治疗中，口服类抗凝药物有助于预防卒中。目前有两类口服抗凝药，即维生素K拮抗剂华法林和非维生素K拮抗剂新型口服抗凝药，有4种新型抗凝药可以用于预防房颤卒中，分别是达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班[1]。依度沙班是日本第一三共株式会社研制开发的小分子口服抗凝药，为凝血因子FXa抑制剂[2]，相比肝素、华法林等这些传统的抗凝药物具有更多的优点，如抗凝作用不依赖于抗凝血酶，口服起效快，半衰期短，对凝血因子FXa具有更高的选择性，具有更好的可预测的药动学特性，更好的药效以及更高的安全性等[3-4]。

本文主要研究了合成甲磺酸依度沙班[5-6]叔丁基［(1R，2S，5S)-2-氨基-5-（二甲基氨甲酰）环己基］氨基甲酸酯的中间体 (1S，3R，4R)-3-氨基-4-羟基环己烷-1-羧酸乙酯的合成路线。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

仪器：YP2001B型电子天平、SHB-Ⅲ型循环水式真空泵、RE-52A型旋转蒸发仪、DF-101S恒温磁力搅拌水浴锅、烘箱、手提式紫外光灯。

试剂：(S)-3-环己烯-1-羧酸、二氯甲烷、碳酸氢钠、碘化钠、碘、硫代硫酸钠、碳酸钠、氯化钠、石油醚、无水乙醇、乙酸乙酯、硫酸钠（均为市售分析纯）。

1.2 实验原理

1.3 实验过程

1.3.1 (1S，4S，5S)-4-碘代 -6-氧杂环 [3.2.1]辛烷 -7-酮化合物（3）的合成

2L反应瓶中加入(S)-3-环己烯-1-羧酸和二氯甲烷，室温搅拌，加入500mL水，冰水冷却。分批加入碳酸氢钠，控制气泡产生的速度，至内温无明显变化，依次加入碘化钠和碘，体系呈黑色浑浊。避光室温搅拌过夜。

将硫代硫酸钠溶于水后缓慢加入反应瓶中，体系乳白浑浊，补加二氯甲烷（1L）和水（750 mL），分液。水相再用二氯甲烷（1500 mL）萃取，合并有机相，用饱和碳酸钠水溶液（500 mL×2）和饱和氯化钠水溶液（500 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩至干，得浅黄色固体343.7g，加入石油醚（1000 mL），室温搅拌3h，过滤，室温晾干得固体 285.25g，收率 88.8%。H1NMR：0.88(d，3H，CH3)，1.38～1.62(br，2H，CH2)，1.58～1.84(br，2H，CH2)，2.14(br，1H，CH)，1.91～2.14(br，2H，CH2)，2.28(q，1H，CH)，4.51(q，1H，CH)。

1.3.2 （1S，3S，6R）-7-氧杂环[4.1.0]庚烷-3-羧酸乙酯化合物（2）的合成

将中间体11分散于乙醇中，冰水冷却，避光搅拌。称量氢氧化钠溶于水后，于15℃下滴加，至内温无明显变化，逐渐澄清。20℃搅拌30min后，反应完全。

30℃下溶液减压浓缩至约500mL，残余物中加入水（200mL），用乙酸乙酯萃取（300mL×3）。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤（250mL×2），无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩至干，得亮黄色油状物 117.01g。H1NMR：1.21(t，3H，CH3)，1.57～1.82(br，2H，CH2)，1.45～1.69(br，2H，CH2)，1.79～2.04(br，2H，CH2)，2.27(br，1H，CH)，3.24(t，1H，CH)，3.24(t，1H，CH)，4.21(q，2H，CH2)。

1.3.3 (1S，3R，4R)-3-氨基-4-羟基环己烷-1-羧酸乙酯化合物（1）的合成

将中间体12溶于乙醇，加入氨水，40℃下加热24h，至TLC显示反应完全。减压浓缩至干，得淡黄色油状物 121.75g。H1NMR：1.21(t，3H，CH3)，1.57～1.83(br，2H，CH2)，1.46～1.72(br，2H，CH2)，1.89～2.13(br，2H，CH2)，1.70(dd，2H，NH2)，2.27(br，1H，CH)，2.56(q，1H，CH)，3.49(q，1H，CH)，4.21(q，2H，CH2)，5.36(s，1H，OH)。