抗 Homer-3抗体介导的特发性小脑共济失调一例

薛静 陈志刚 蔡英丽 李茜 王垚 张新宁 徐萱 张凯歌 李楠楠 任珊

自身免疫性小脑性共济失调(autoimmune cerebellar ataxia，ACA)是由自身免疫机制介导的小脑综合征[1]。近些年因诊断手段的不断进步，相关抗体介导的小脑性共济失调病例逐渐被报道，对其相关的研究成为目前业界的热点。自身免疫性小脑性共济失调相关性抗体有抗GAD65抗体、抗Caspr2抗体、抗Homer-3抗体等，其中抗Homer-3抗体介导的特发性小脑共济失调临床罕见。现作者对其科室收治的1例以亚急性小脑性共济失调为特征，抗Homer-3抗体介导的特发性小脑共济失调进行报道，以补充人类罕见病的临床资料，同时提供一种新的治疗手段，以供临床参考。

1 病例报告患者女性，52岁，主因“步态不稳3年，加重2年余”于2021-05-27收住院。患者2018年开始出现逐渐步态不稳，2018年下半年出现头晕，严重时伴视物旋转。2019年症状逐渐加重并出现疲乏易困，白日睡眠增多(10 h以上)，夜间多梦、喊叫。2020-12-23就诊于协和医院住院。行脑脊液常规、生化均未见异常；脑脊液和血清抗神经抗原抗体(抗Hu、Yo、Ri、NMDA、GAD、VGKC抗体)检测均为阴性；血清抗Homer-3抗体阳性(1∶32；CBA检测法)。头颅磁共振(MRI+SWI)检查示：桥脑、小脑萎缩，桥脑十字征。乳腺超声：左乳多发实性结节。四肢肌电图未见异常。考虑为抗Homer-3抗体介导特发性小脑共济失调。给予甲泼尼龙冲击治疗9 d(1000 mg×3 d、500 mg×3 d、250 mg×3 d)，随后改口服并联合马替麦考酚酯片免疫抑制治疗，头晕、视物旋转减轻，步态不稳初起有所改善，后症状持续存在并无进一步好转，遂患者自行停用西药数月。现患者为求进一步治疗收入作者医院。起病来夜间喊叫，5～6次/周，偶有头晕及小便失禁，大便尚可。既往乙肝病史1年，否认家族性精神病、肿瘤、遗传性疾病病史及多系统萎缩家族史。入院查体：神清，步态不稳，搀扶下行走300 m，小脑性语言，对光反射灵敏，咽反射正常，伸舌居中，四肢肌力、肌张力正常，深反射正常。双侧指鼻试验、跟膝胫试验欠稳准，双侧轮替笨拙，闭目难立征(+)，一字步不能。病理征(-)。余自主神经未见明显异常。

辅助检查：改良的Rankin量表(modified Rankin scale，mRS)评分4分。乙型肝炎表面抗原(+)，血常规、生化全项、凝血功能、丙型肝炎病毒抗体、梅毒螺旋体抗体、人类免疫缺陷病毒抗体、血清肿瘤标记物、抗链球菌溶血素O、类风湿因子、C反应蛋白、甲状腺自身抗体未见明显异常。头颅MRI示小脑轻度萎缩，桥脑T2序列可见十字高信号(图1)。胸部CT未发现肿瘤，颈部MRI、经颅多普勒超声和颈动脉彩超未见异常。考虑诊断抗Homer-3抗体介导特发性小脑共济失调，予中药地黄饮子和黄芪赤风汤加减，以及中医外治法中药溻渍与针灸治疗，2021-08-27于作者单位复诊，行走不需搀扶，可行走800 m，视物旋转好转，言语稍欠清晰，mRS评分3分，余查体同前。患者拒绝腰穿，CBA检测法复查血清抗Homer-3抗体(-)(图2)，头MRI较2020年12月未见明显变化。2021-09-27随访，病情基本稳定。

图 1 患者头颅MRI(2020-12-23)表现：冠状位T2 Flair序列可见小脑横沟增宽(图A箭头所指)；T2WI和Flair序列见桥脑十字高信号(图B、C箭头所指)。矢状位可见小脑体积变小(图D箭头所指)

图 2 患者治疗3个月后血清抗Homer-3抗体检测结果(CBA法)：GFP通道观察细胞转染成功，Homer3-IgG通道无明显的红色荧光，重叠通道未见明显红色荧光，抗Homer-3抗体(-)。其中红点(白色箭头)为非特异性信号，无临床意义

表1 3例抗Homer-3抗体介导的特发性小脑共济失调的临床特征总结a

2 讨论Homer是突触后致密物质中最丰富的支架蛋白之一，通过调节信号转导复合物的组装来应对外界刺激，在人类疾病的发展和进展中发挥着关键作用。Homer-3是其家族的组成性表达成员，其功能是激活磷蛋白同源1(EVH1)结构域的血管扩张作用。目前Homer-3的致病性尚不清楚，但当Homer-3蛋白富集在小脑浦肯野细胞的树突棘中时，能够通过与代谢型谷氨酸受体1(mGluR1)和1，4，5-三磷酸肌醇受体1(ITPR1)相互作用，影响躯体功能运动导致小脑共济失调[2]。有研究发现Homer-3分布在大脑的皮质，海马的CA2和CA3区域，以及胸腺、肺、乳腺等[3]。

抗Homer-3抗体介导的特发性小脑共济失调属于神经系统罕见病，主要以步态不稳、头晕、小脑性语言等小脑综合征为诊断要点。此前全世界仅报道3例[4-6](具体资料见表1)，均以小脑症状为主要表现。患者1和患者3可见脑脊液中的寡克隆区带呈阳性，怀疑免疫介导的肿瘤发生，经相关肿瘤筛查未发现肿瘤证据，肿瘤原因导致的小脑性共济失调可能性不大。抗浦肯野细胞自身抗体的检测，均存在抗Homer-3抗体阳性，最终诊断为抗Homer-3抗体介导的特发性小脑共济失调。在治疗方面，对3例患者给予激素/免疫球蛋白等治疗一段时间后，患者2和患者3可见部分症状改善。有研究报道，小脑性共济失调可能和免疫、感染、代谢等相关，对于免疫介导的疾病来说，自身免疫可能是一个预后因素[7]。在疾病早期阶段进行单独或联合使用各种免疫治疗方法(如糖皮质激素、免疫球蛋白)，能有效预防疾病的进展，没有证据表明不同类型的免疫疗法在反应和预后方面存在显著差异[8]。

小脑共济失调常见于神经变性疾病(如多系统萎缩-小脑型)、免疫性疾病(如免疫性的小脑共济失调)、遗传性疾病(如脊髓小脑共济失调)、血管源性疾病(如小脑出血)。其中多系统萎缩主要临床症状为小脑共济失调、自主神经功能障碍、帕金森症状及睡眠障碍等[9]。影像学检查可见脑桥“十字征”、壳核“裂隙征”等，脑脊液、血液检查可见α突触核蛋白异常，疾病进展迅速、生存期短，其明确诊断以尸检为金标准。ACA是由自身免疫机制介导的，抗神经元抗体谱筛查有利于明确诊断。遗传性脊髓小脑共济失调主要为基因突变，结合家族史及基因检测有助于诊断。血管源性疾病可根据病史、影像学检查等给予明确诊断。本例患者主要表现为步态不稳，言语含糊，头晕，小便失禁，影像学可见脑桥“十字征”，结合该患者病史及辅助检查可基本排除神经系统遗传、中毒、血管源性及肿瘤疾病，进一步相关抗体检测发现血清抗Homer-3抗体阳性，综合考虑诊断为抗Homer-3抗体介导的特发性小脑共济失调。值得注意的是，ACA和多系统萎缩两类疾病是否有内在的联系，脑桥“十字”征、自主神经功能障碍是否能作为疾病的重要诊断，仍需持续随访观察。

在已报道的3例患者中，两例激素及免疫治疗有效，1例无效，治疗后复查抗体滴度仍均高于正常值。本例患者初期接受糖皮质激素及免疫抑制剂治疗效果尚可，之后症状持续存在并无进一步好转迹象，后采用中药方地黄饮子和黄芪赤风汤加减，以及中医外治法中药溻渍和针灸，疾病症状明显减轻，治疗3个月后复查血清抗Homer-3抗体转阴，表明中医药治疗本病取得较好的疗效。现代研究发现，地黄饮子可减轻神经炎症反应，对神经免疫类疾病疗效显著[10]。黄芪赤风汤能调节机体免疫蛋白细胞反应[11]。药理研究发现，黄芪赤风汤中的白花蛇舌草和半枝莲具有解毒、抗氧化及调节机体免疫的效果[12]。由于本例患者两次抗Homer-3抗体检测机构不同，中药治疗相对而言是新方法，故后期需要进一步随访观察。

乳腺是Homer-3的分布部位之一。有研究发现，Homer-3在三阴性乳腺癌(TNBC)亚型中的过度表达，与早期肿瘤转移和较短的患者生存期显著相关[13]，故抗Homer-3抗体相关疾病要警惕乳腺癌的发生。且本例患者乳腺超声显示左乳腺结节，故需继续随访观察。

综上所述，抗Homer-3抗体介导的特发性小脑共济失调罕见，本文对1例该病患者进行报道，期望有助于加强临床对该疾病的理解。此患者经中医药治疗疗效较好，可能为激素联合免疫抑制剂治疗效果欠佳的患者提供了新的治疗思路。