经基因检测诊断的神经元核内包涵体病一例

张宙 向诗琪 高小平

1 病例报告患者女，65岁。“意识障碍、发热1 d余”于2019-9-4入院。患者9月3日出现口吐白沫，意识模糊，但呼之可应，有小便失禁，无肢体抽搐，遂送至当地医院就诊，行头部CT检查未见脑出血，最高体温达39.5℃。考虑“脑血管意外”，给予营养神经、护胃、补液、降温等处理后症状未见缓解，当天20点左右患者意识障碍加重，呼之不应，遂转至作者医院就诊。5年前因肢体不自主抖动在外院诊断为“帕金森病”，间断服用中药治疗，具体不详。否认肝炎、结核病史，否认高血压、糖尿病、高脂血症、脑血管疾病、心脏疾病、精神疾病病史。无输血史，否认食物、药物过敏史，预防接种史不详。患者久居本地，无吸烟、饮酒史。长期务农，否认毒物、粉尘、放射性物质接触史。患者直系亲属无类似病史。入院查体：昏睡状态，反应迟钝，左侧鼻唇沟浅，口角右偏，伸舌检查不合作，颈抗2横指，四肢肌力检查不合作，均可见自主活动，左侧较右侧活动少，右侧肢体及左上肢疼痛刺激均可抬离床面，左下肢疼痛刺激床面平移，四肢肌张力检查不合作，四肢腱反射(+)，双侧克尼格征(-)，双侧巴宾斯基征(-)。双侧共济运动检查、深浅感觉检查不配合，格拉斯哥昏迷评分(GCS)评分8分。初步诊断：颅内感染？自身免疫性脑炎？给予阿昔洛韦抗病毒、营养神经及对症处理。入院后第2天(9月5日)意识转清，体温恢复正常。行腰穿脑脊液(CSF)检查：压力150 mmH2O(1 mmH2O=9.8 Pa)，蛋白314 mg/L，白细胞数为0，余指标未见明显异常。结合腰穿结果考虑病毒性感染可能性大。患者简易精神状态检查量表(mini-mental state examination，MMSE)评分12分，蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)评分5分，提示重度认知功能障碍。脑电图检查：θ慢波增多，全图脑波电位偏低。9月7日完善头MRI平扫+增强+弥散加权成像(DWI)检查：双侧侧脑室旁皮层下可见多发点片状长T2信号，FLAIR序列呈高信号，弥散序列未见明显受限征象，双侧大脑皮层下广泛对称性弓性纤维损伤(图1)。9月11日再次复查CSF：压力150 mmH2O，蛋白314.6 mg/L，白细胞数为0，余未见异常。复评MMSE评分21分，MoCA评分12分。取左侧小腿外侧、踝关节以上10 cm皮肤组织〔包括表皮、真皮和一定皮下组织(深到脂肪组织)〕行皮肤活检：(外踝上皮肤)小汗腺细胞、成纤维细胞、脂肪细胞可见核内包涵体，免疫组化结果：P62染色(核内+)，ubiquitin/泛素染色(核内+)。基因检测(由湘雅基因实验室完成)：提示NOTCH2NLC基因GGC重复序列为102个(图2)。诊断为神经元核内包涵体病(neuronal intranuclear inclusion disease，NIID)。患者于2019-9-19出院。随访患者半年后去世。

注： A：FLAIR序列显示双侧侧脑室旁皮层下高信号；B：双侧侧脑室旁皮层下多发点片状长T2信号 图 1 患者头颅MRI检查结果

图 2 患者基因检测结果显示NOTCH2NLC基因5′端的GGC重复扩增102次

2 讨论NIID是一种进行性神经退行性疾病，以神经元和体细胞中嗜酸性透明质核内包涵体为特征[1]。Sone等将成年患者分为家族型及散发型，家族型发病通常较散发型年龄小[2]。该病临床表现多样，包括中枢神经受累、周围神经损害及自主神经功能损害，其中中枢神经累及可表现为痴呆、锥体系统及锥体外系症状、小脑性共济失调、亚急性脑炎等[3]。本例患者以脑炎及痴呆症状为主。NIID患者头部MRI检查结果具有特征性表现：DWI像可表现为沿皮质髓质交界处的高信号，高信号通常从额顶叶的前部开始，随疾病进展逐渐扩散到额顶颞枕叶的后部，并沿皮质髓质交界处形成“鸡冠状”或“带状征”[4]。本例患者头部MRI检查结果可见皮层下的广泛性对称性弓性纤维损伤，病灶主要集中在皮层及髓质交界区，形成飘带状，符合NIID的MRI特点。1968年 Lindenberg等首次报道在1例慢性进展性神经疾病患者的尸检中发现神经元内存在核内包涵体现象[1]。随后多位学者通过尸检研究，在直肠、神经元、皮肤组织发现核内嗜酸性的包涵体。2016年Sone等首次发布了NIID的诊断流程：患者有中枢神经系统、周围神经、自主神经受累表现，结合头MRI特征性的皮质髓质交界处病灶+皮肤活检发现核内包涵体泛素化阳性，在排除FMR1基因所致的脆性X染色体相关震颤/共济失调(FXTAS)时，需考虑NIID[2]。NIID诊断流程的发布，使其发现率明显增加。通过分析多个家族聚集发病及散发病例发现，人类特有的NOTCH2NLC基因5′端的GGC序列的重复扩张会导致此类疾病[6-7]。本例患者经皮肤活检及基因检测结果确诊。目前，尚无可治愈或减缓NIID进展的方法。