不同剂量温胆生脉汤治疗痰热内扰型失眠的疗效及对Spiegel睡眠量表评分的影响*

刘 华，李晓亚，范小会，崔伟锋，范军铭

(1河南省中医药研究院附属医院，河南 郑州 450004； 2 河南中医药大学第三附属医院，河南 郑州 450008)

失眠是指以持续长时间的难以入睡或睡眠维持障碍并且造成日间功能损害为主要特征的睡眠-觉醒障碍性疾病[1-3]，中医学称为“不寐”。由于现代科技的飞速发展和生活压力的不断增大等原因，各个年龄段的失眠患者渐趋增多，并呈现渐趋年轻化的势态[4-5]。据流行病学调研结果表明，在被调查的中国人群中有45.2%的人患有不同程度的睡眠障碍[6-7]。睡眠障碍轻者焦虑、抑郁的症状较轻，而失眠较重或时间持续较长者焦虑、抑郁的症状也会更重[8]。大多数治疗失眠的西药在短时间内都会改善睡眠效率、睡眠的连续性和持续时间，但长时间服用对睡眠质量没有太大的帮助。中医药治疗长期及顽固性失眠不同分期的睡眠障碍疗效较为理想。辨证论治是治疗的前提，在体现“有是证，用是方”的方证合一精神基础上选择合适药物剂量是治疗的核心与关键。因此，研究证、量、效三者之间的关系意义重大。本研究以温胆生脉汤为代表，探讨不同剂量的温胆生脉汤对痰热内扰型失眠的疗效与安全性，并观察药物剂量与疗效的相关性。小剂量用药参照汉方医学[9]的用量，取正常剂量的1/6～1/5。为了避免因脱落形成的偏移使用意向性分析，运用全数据分析集(full analysis set，FAS)和符合方案数据集(per protocol set，PPS)两种数据集进行统计分析。FAS是指尽可能按意向性治疗原则的理想病例集。在所有随机化的受试者中排除不合理的病例，选择至少进行过一次治疗且至少进行过一次疗效评估的病例构成本研究的FAS人群。PPS是指按照规定用药的计量和方法，顺利完成了所有治疗方案的病例集合。

1 一般资料

选择2017年3月1日—2017年12月31日河南省中医药研究院附属医院住院及门诊收治的痰热内扰型失眠患者72例，采用随机数字表法分为常规剂量温胆生脉汤组(A组)、小剂量温胆生脉汤组(B组)，每组各36例。脱落病例2例(A组0例，B组2例)，脱落率为2.78%。所有脱落病例均不进入PPS数据集。剔除的病例数3例(A组1例，B组2例)，剔除率为4.17%，剔除的病例因服药后有过敏现象不能进入任何数据集中。安全性数据集(SS)为69例， FAS数据集69例，PPS数据集67例。两组患者一般资料对比，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组痰热内扰型失眠患者的一般情况对比

2 病例选择标准

2.1 西医诊断标准

按照美国《精神障碍诊断与统计手册》第5版[10]中失眠障碍的诊断标准。(1)存在以下症状之一：难以入睡、多梦早醒、睡眠维持障碍、睡眠质量下降。(2)在适合睡眠的环境条件下仍会出现以上症状。(3)患者主要的症状至少有以下1种：①身体疲劳或者身体有其他不适；②注意力不集中、注意维持能力有所下降或记忆力受损；③学习、工作和/或社交能力均有下降；④情绪波动或易激惹；⑤日间思睡；⑥兴趣、精力减退；⑦工作或驾驶中错误倾向增加；⑧紧张、头晕、头痛、头昏，或有关的其他躯体症状。

2.2 中医辨证标准

按照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[11]辨证为痰热内扰型。主症：①入睡困难；②睡后易醒；③早醒(且不能再入睡)；④睡眠时间较短；⑤多梦。次症：①心烦懊恼；②胸闷、胃脘痞满；③口苦痰多；④头晕目眩。舌脉：舌红苔黄，脉象滑或滑数。具备以上主症和次症各2项或以上，结合舌脉情况即可诊断。

3 试验病例标准

3.1 纳入病例标准

①符合上述西医诊断和中医辨证标准者；②匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh sleep quality index,PSQI)7～<15分；③年龄18～70岁者。

3.2 排除病例标准

①非原发性失眠患者；②汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)≥18分，和/或汉密顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)≥14分；③妊娠期及哺乳期妇女；④过敏体质或对本研究药物成分过敏者；⑤合并肝功能异常、肾功能不全、心脑血管疾病等重要脏器疾病者。

3.3 剔除与脱落标准

①在临床观察过程中出现意外情况(如过敏)而必须终止治疗者；②不配合填写相关量表评分者；③依从性较差者；④失访者。

4 治疗方法

常规剂量温胆生脉汤组的药物组成：柴胡10 g，黄芩10 g，党参12 g，麦冬10 g，五味子10 g，法半夏10 g，竹茹10 g，枳实10 g，陈皮10 g，茯苓30 g，合欢皮10 g，夜交藤10 g，酸枣仁60 g，远志10 g，龟板10 g，甘草片6 g。小剂量温胆生脉汤组给以常规剂量组用药的1/6 ～1/5。药物由河南省中医药研究院附属医院颗粒剂药房统一配制、分发，1 d 1剂，分早晚2次温开水冲服。

两组均以4周为1个疗程，治疗1个疗程。

5 观测指标及方法

5.1 Spiegel睡眠量表[12]评分

于治疗前、治疗2周及4周，各组进行Spiegel睡眠量表评分。

5.2 安全性指标

治疗前后两组患者各检查1次心率、血压、血常规、尿常规、肝功能。

6 疗效判定标准

按照《失眠症中医临床实践指南》[12]标准。痊愈：失眠症状完全或基本消失，Spiegel睡眠量表减分率≥75%。显效：失眠症状基本消失或大部分改善， Spiegel睡眠量表减分率50%～<75%。有效：失眠症状有改善或部分改善，Spiegel量表减分率30%～<50%。无效：失眠症状没有变化或加重，Spiegel量表减分率<30%。Spiegel睡眠量表减分率=(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分×100%

7 统计学方法

采用SAS 9.4 软件包进行统计学处理，定性资料采用χ2检验或 Fisher 精确概率法或 Wilcoxon 秩和检验等方法；定量资料采用方差分析或 Wilcoxon 秩和检验等方法。主要疗效指标的变化值组间比较采用协方差进行分析，模型中应要考虑基线效应和中心效应。疗效的频数组间比较采用CMH 检验并考虑中心效应的影响。检验水准ɑ=0.05。

8 结 果

8.1 两组疗效对比

FAS数据集分析：A组的总有效率为94.28%，B组的总有效率为70.59%。采用χ2检验，χ2=6.74，P<0.05，差异有统计学意义。PPS数据集分析：A组总有效率为94.28%，B组总有效率为75.00%。采用χ2检验，χ2=4.90，P<0.05，差异有统计学意义。见表2。

表2 两组痰热内扰型失眠患者疗效对比 例

8.2 两组治疗前Spiegel睡眠量表评分对比

FAS和PPS数据集分析：治疗前，两组入睡时间、总睡眠时间、夜醒次数、睡眠深度、夜间做梦分值对比，差异均无统计学意义(P>0.05)；而两组醒后感觉分值对比，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组痰热内扰型失眠患者治疗前Spiegel睡眠量表评分对比 分，

8.3 两组治疗2周Spiegel睡眠量表评分对比

FAS和PPS数据集分析：治疗2周，两组入睡时间、总睡眠时间、睡眠深度、夜间做梦分值对比，差异均无统计学意义(P>0.05)；而两组夜醒次数、醒后感觉分值对比，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表4。

表4 两组痰热内扰型失眠患者治疗2周Spiegel睡眠量表评分对比 分，

8.4 两组治疗4周Spiegel睡眠量表评分对比

FAS和PPS数据集分析：治疗4周，两组入睡时间、夜醒次数、睡眠深度、夜间做梦分值对比，差异均无统计学意义(P>0.05)；而两组总睡眠时间、醒后感觉分值对比，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表5。

表5 两组痰热内扰型失眠患者治疗4周Spiegel睡眠量表评分对比 分，

8.5 两组不良反应发生情况

根据治疗前后两组患者的心率、血压、血常规、尿常规及肝功能检查结果可知：本研究未发生任何不良反应及不良事件，患者未出现其他不适症状和情况。

9 讨 论

随着现代社会生活节奏的加快、竞争压力的加剧，人们的精神压力不断增加，失眠已成为目前临床上常见的多发病[13]及继发疾病。《古今医统大全》认为，失眠症的病因病机为痰火扰乱、忧虑过度或火炽痰郁，主要证型有痰热内扰型，治疗原则应以清热化痰为主[14]。温胆汤在治疗痰热内扰型失眠方面效果突出已是专家共识。张永华教授[15]认为，“火”是不寐最重要的病理因素，提出“无火不失眠”之学说。痰热扰心者当以温胆汤为基础治之，上可清心火、安心神，中可除痰湿、利胆郁，大多都能取得较好疗效。温胆生脉汤为柴芩温胆汤、参麦饮合方加减而成。一些学者[16-18]整理了柴芩温胆汤治疗失眠症的相关临床文献研究，并对其药理作用及临床应用进行了总结分析，结果表明该方药通过抗焦虑、抗抑郁、协调大脑兴奋和抑制的过程来改善失眠的各种症状，具有镇静催眠安神、提高患者睡眠质量的作用。但各个医家对于温胆汤的研究多数停留在方证认知与结构性变化的把握，大多按照各自的临床经验和用药习惯进行加减应用，用药剂量无统一标准，疗效也不尽相同。

中药的剂量历来被公认为不传之秘。日本的汉方医学[19]历史悠久，传承自《伤寒论》《金匮要略》《万病回春》等中国的古代经典著作，一直是国民养生保健的重要方法，临床疗效得到肯定。汉方医学临床使用剂量仅相当于中国中药临床应用剂量的1/3～1/5[9]，如著名医家矢数道明就认为，张仲景的方药按1两≈1.33 g折算比较适合[20]。与之相比，我国现代中医师们习惯用药剂量明显偏大。一部分医家好像已经达成了一种共识，如果药物的用量偏小在一定程度上会影响临床疗效，有逐渐增大临床用量的趋势[21]。近年来，中药材价格呈现出普涨[22-23]的态势，不少品种涨幅超过100%[24]，部分中药来源也成为不可再生的资源，因此，充分利用中药资源发展中医事业，需要做很多相关针对性研究。辨证论治、方证合一是中医组方用药的基本原则，药物剂量是体现方剂药效的核心和关键。病情轻则药轻量小；若过量则有损正气，甚至出现不良反应而加重病情[25-28]。因此，研究证、量、效三者之间关系十分重要。中医要取得满意的疗效，首先需要辨证准确，其次是用药合适恰当，最后还要剂量准确[25]。故本研究以不同剂量的温胆生脉汤治疗痰热内扰型失眠，探讨两种剂量对疗效的影响和其安全性。

通过治疗前、治疗2周、治疗4周的Spiegel睡眠量表疗效及其积分结果统计可知，常规剂量组和小剂量组都有治疗效果，但常规剂量组的评分差异性更大、疗效更显著，理论上能够相对缩短治疗时间，改善患者治疗依从性，提高临床治疗成功率。小剂量组评价也有改善作用，对于一部分轻度或体质敏感型失眠患者可能比较适合，临床目标人群选择相对受限。本次临床研究结果可提供给医家们一个分层治疗失眠的思路：该方药应用常规剂量可有效治疗急性或中重度的失眠患者，可缩短治疗时间。小剂量则可针对先天睡眠能力低下(如睡眠结构欠佳、睡眠质量差)、以微调整为主要目的患者，或者显效后守方1年以上、用于减量治疗以防病情复发患者。小剂量的优势是在疗效确切的前提下可减小胃肠道的压力，口感相对较好，经济成本相对较低，相对安全。一定的剂量就可以达到显著的治疗效果，不仅能有效地节省中药资源，还能减轻患者的经济压力。由于本研究的观察例数较少，虽有初步的结果给予我们一些临床提示，但研究结果需要大样本进一步的研究证实。