桑皮饮加味口服联合经皮穴位电刺激治疗阴虚火旺证糖尿病周围神经病变的疗效及对神经功能和氧化应激指标的影响*

路 亮，许 华，赵 璐

(1.郑州市中医院，河南 郑州 450007； 2.河南中医药大学第三附属医院，河南 郑州 450003)

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病最常见的三大慢性并发症之一，具有起病缓慢、隐匿性强、发病率和致残率高等特点。据文献报道，新确诊 2型糖尿病患者的 DPN 患病率为 10%～15%，糖尿病病程5年、10年、超过20年的DPN发病率分别为 30%、60%、90%,其患病率与糖尿病病程呈正相关[1]。该病临床表现为肢体远端对称性麻木、挛急疼痛、四肢蚁走感、触电样感等感觉异常；若治疗不及时，易出现皮肤溃烂、感染、足部坏疽等并发症，严重者甚至需要截肢，给患者带来极大痛苦。目前尚缺乏针对DPN的特效疗法，西医治疗主要采用抗氧化剂、血管扩张剂、营养神经类等多种药物联合，虽能缓解临床症状，但此类药物价格昂贵，长期使用患者经济负担较重，且易引起不良反应和依赖性[2]。因此，积极探寻安全有效的多模式联合治疗方案成为临床医生亟待解决的问题。近年来，中医药在治疗DPN方面取得了较好的进展，积累了许多宝贵的经验。大量临床研究证明，采用中药汤剂、熏洗、针刺等方法治疗DPN疗效确切，可明显减轻或缓解肢端疼痛、麻木等症状，提高神经传导速度，改善神经传导功能[3]。经皮穴位电刺激是将电极片贴于人体腧穴，通过电流刺激穴位产生类似针刺作用，激发患肢经气，缓解疼痛，改善微循环，从而恢复肢体神经功能及感觉功能[4]。2019年7月—2021年7月，笔者采用桑皮饮加味口服联合经皮穴位电刺激治疗阴虚火旺证DPN 56例，观察其临床疗效及对神经功能和氧化应激指标的影响，总结报道如下。

1 一般资料

选择郑州市中医院和河南中医药大学第三附属医院收治的阴虚火旺证DPN患者112例，按就诊顺序分为治疗组和对照组。治疗组56例，其中男29例，女27例；年龄37.6～74.4岁，平均(54.72±7.16)岁；糖尿病病程7.8～24.2年，平均(12.54±3.17)年；DPN病程2.7～9.6年，平均(6.10±1.74)年。对照组56例，其中男31例，女25例；年龄37.2～74.1岁，平均(54.80±7.44)岁；糖尿病病程8.2～23.7年，平均(12.89±3.52)年；DPN病程2.6～9.4年，平均(6.04±1.82)年。两组患者一般资料对比，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

2 病例选择标准

2.1 西医诊断标准

按照《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[5]中DPN 的诊断标准。①既往有明确的糖尿病史。②周围神经病变发生在糖尿病诊断当时或之后。③临床症状为肢端对称性挛急疼痛、麻木、蚁走感、踏棉垫感等感觉异常。④有临床症状时，5种检查项目(足踝反射、震动感觉、针刺痛觉、压力感觉、温度感觉) 中任意1种检查结果异常即可确诊为DPN；若无临床症状，上述 5 种检查中任意 2种检查结果异常即可确诊。

2.2 中医辨证标准

按照《糖尿病周围神经病变中医临床诊疗指南(2016 年版)》[6]相关诊断标准，辨证为阴虚火旺证。主症：肢体麻木、针刺样或烧灼样疼痛，口渴喜饮，心烦失眠。次症：筋脉拘挛，腰膝酸软，健忘心悸，多食易饥，溲赤便秘。舌脉：舌质红，苔黄或苔少，脉细滑数。

3 试验病例标准

3.1 纳入病例标准

①符合上述西医诊断标准和中医辨证标准者；②血糖控制良好，空腹血糖≤8.0 mmol/L,餐后2 h血糖≤10.0 mmol/L者；③多伦多临床评分系统(TCSS)评分>5分者；④本人或家属知悉治疗方案且自愿入组，并签署知情同意书者。

3.2 排除病例标准

①合并免疫功能障碍或代谢异常者；②合并糖尿病酮症酸中毒及其他严重并发症者；③其他因素导致的周围神经损害者；④合并严重的心、脑、肝、肾疾病者。

4 治疗方法

对照组给予甲钴胺片(由亚宝药业集团股份有限公司生产，产品批号1908012，0.5 mg/片),0.5 mg/次，3次/d，口服；硫辛酸注射液(由上海现代制药股份有限公司生产，产品批号1900415，0.3 g/支)0.6 g，加入生理盐水150 mL中，静脉滴注，1次/d。

治疗组在对照组治疗基础上加用桑皮饮加味口服联合经皮穴位电刺激治疗。①桑皮饮加味药物组成：桑白皮20 g，葛根20 g，黄连10 g，黄芪35 g，柴胡15 g，地骨皮30 g，红花10 g，丹参15 g，延胡索15 g，鸡血藤20 g，天冬12 g，麦冬15 g，木通3 g，甘草片10 g。以上中药均采用免煎中药颗粒(由华润三九医药股份有限公司生产)，1剂/d，以葱白1寸煮水100 mL冲服，2次/d。②经皮穴位电刺激治疗方法：嘱患者取仰卧位，将HKTENS-T300型经皮神经电刺激治疗仪(由上海聚慕医疗器械有限公司生产，产品批号S190409，渝械注准20182090143)的电极片分别贴于手三里、合谷、少海、外关、足三里、三阴交、阳陵泉、血海、太溪、承山、丰隆和阿是穴(每次交替选取6个穴位)，再用弹性绑带固定，启动电源键，调节电流输出，从低强度电流逐渐增大至患者可耐受程度，以出现明显的震颤感、有少许肌肉收缩但无痛苦感为宜，20～30 min/次，1次/d。

两组均于连续治疗8周后判定疗效。

5 观测指标及方法

①中医证候积分：按照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]相关标准进行评分, 主症按无、轻、中、重分别计0，2，4，6分，次症按无、轻、中、重分别计0，1，2，3 分。②TCSS评分：该系统内容由神经症状、感觉功能及神经反射组成[8]，总分0～19分，分值越高表明病情越严重。③电流感觉阈值(CPT):采用美国感觉神经定量检测仪分别测定在频率5 Hz、250 Hz及2 000 Hz时的CPT值，测试区选择双侧中指末端(正中神经)、小指末端(尺神经)、胫骨外侧髁后方(腓肠神经)和第3趾近端足背(腓浅神经)，每个部位测试时间3～5 min，经NEUVAL软件分析处理CPT值, 将左、右侧对应神的CPT值求和取平均值。④血清铁蛋白(SF)及氧化应激指标：采用化学发光法检测SF水平,采用硫代巴比妥酸法检测丙二醛 (MDA)水平，采用酶联免疫吸附法检测还原型谷胱甘肽(GSH)水平，采用黄嘌呤氧化酶法检测超氧化物歧化酶(SOD)水平。

6 疗效判定标准

按照《消渴病痹证(糖尿病周围神经病变)中医诊疗方案(2017年版)》[9]的疗效判定标准。显效：肢端挛急疼痛、蚁走感、麻木等感觉异常症状基本消失或明显改善，深浅感觉基本恢复，CPT值恢复正常或明显改善，中医证候积分减少率>70%，TCSS评分下降>5 分。有效：上述临床症状及体征有一定好转，深浅感觉较为敏感，CPT值较治疗前有所改善，中医症状积分减少率为30%～70%,TCSS评分下降3～5分。无效：未达到上述标准，甚至出现病情加重。

7 统计学方法

8 结 果

8.1 两组疗效对比

两组对比，经Ridit分析，u=2.60，P<0.01，差异有统计学意义。见表1。

表1 两组阴虚火旺证糖尿病周围神经病变患者疗效对比 例

8.2 两组治疗前后TCSS评分对比

治疗后，两组神经症状、神经反射、感觉功能评分和TCSS总分均明显降低，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 两组阴虚火旺证糖尿病周围神经病变患者治疗前后TCSS评分对比 分，

8.3 两组治疗后各神经测试区不同频率时间段CPT对比

在频率5 Hz、250 Hz、2 000 Hz时分别与对照组对比，治疗组正中神经、尺神经、腓浅神经、腓肠神经的CPT均明显减少，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 两组阴虚火旺证糖尿病周围神经病变患者治疗后各神经测试区不同频率时间段CPT对比

8.4 两组治疗前后血清SF水平和氧化应激指标对比

治疗后，两组SF、MDA水平均明显降低，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)；两组SOD、GSH水平均明显升高，且治疗组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表4。

表4 两组阴虚火旺证糖尿病周围神经病变患者治疗前后血清SF水平和氧化应激指标对比

9 讨 论

DPN属中医学“消渴病痹证”范畴，病位在肢体、脉络，与肝、脾等密切相关；以麻、凉、痛、痿为主要临床特点[10]；病机为消渴日久，正气渐衰，气阴亏虚，阴虚不能制阳，虚火内生，虚火内扰脏腑，阴精亏损则虚火亢盛，正气虚弱则气血运行不畅、温煦无力，肢端失于濡养则麻木，血气瘀滞，脉络不通则痛[11]。本研究所用桑皮饮加味方中桑白皮清热泻火，利水消肿；葛根解表退热，生津止渴；黄连、柴胡清热泻火，除烦解郁；黄芪健脾益气，生津养血；地骨皮清肺降火，生津止渴；红花、丹参、延胡索活血祛瘀，行气止痛；鸡血藤活血补血，舒筋活络；天冬、麦冬润肺生津，养阴敛阳；木通清心除烦，通利血脉；甘草调和诸药。诸药合用，共奏清热降火、活血祛瘀、通络止痛、益气养阴生津之效[12]。

本研究根据国内外文献在糖尿病周围神经病变的取穴规律及腧穴解剖位置，选取位于正中神经、尺神经、胫神经、腓神经的近端或神经行走部位且便于贴片的穴位[13]，在中药内服的同时给予经皮穴位电刺激治疗。诸穴中，手三里具有疏经通络、消肿止痛的作用；外关为八脉交会穴，具有祛火通络、通经活络的作用，其穴下有正中神经经过；足三里和三阴交健脾和胃，补肝血，益肾精，濡养宗筋，疏通下肢经络，促进气血畅通，其穴下浅层有腓肠外侧皮神经，深层有胫神经走行；阳陵泉为八会穴之筋会，可激发经气，舒筋活络，其穴下为腓神经近端所在；丰隆可调理脾胃气机，补血养血，其穴下为腓浅神经的近端[14]。以特定的低频脉冲电流对上述穴位进行持续刺激，可激发和调整经络之气，改善局部血液循环和微循环，提高局部皮肤的痛阈水平及神经肌肉的兴奋性，促进各种深浅感觉及运动功能的修复，改善感觉和运动神经传导功能[15]。

本次研究结果显示：治疗组的有效率明显高于对照组(P<0.01)，且治疗后的神经症状、神经反射、感觉功能评分及TCSS总分均较对照组明显降低(P<0.01)，提示在西药基础上联合中药内服和穴位电刺激，多种疗法相结合可发挥协同增效的作用，进而提高整体治疗效果。临床上也有不少多种疗法结合治疗DPN的相关报道，如：谢春华等[16]采用黄芪桂枝五物汤加减胶囊联合运动疗法治疗DPN，临床疗效较好，有效率为88.33%，且能够明显提高感觉和运动神经传导速度，减少炎症因子IL-6、hs-CRP、TNF-α的分泌。

DPN的发病机制目前尚未完全明确,大多数学者认为其与高血糖、神经营养障碍、脂代谢紊乱及氧化应激等多种因素有关。DPN患者若长期处于高血糖状态，可激活蛋白质非酶糖化、抗氧化酶糖基化等其他糖基化代谢, 促使大量的氧自由基和氮自由基产生，使机体抗氧化能力削弱，进而引起氧化应激反应，导致血管内皮细胞和神经元受损；氧化应激反应还可通过损伤胰岛β细胞加重胰岛素抵抗，促进糖尿病进展[17]。现代研究[18]证实，氧自由基、氧化应激和铁蛋白是DPN发生和发展的关键，故改善机体氧化应激状况颇为重要。MDA系脂质过氧化的产物，可反映机体受到自由基攻击的强度，也能间接反映脂质过氧化的严重程度及细胞受损情况。SOD是抗氧化金属酶,具有清除氧自由基的作用,能维持氧化和抗氧化系统平衡,反映机体抗氧化能力。GSH是抗氧化防御系统的主要成分，可保障机体正常免疫功能,维持细胞正常代谢[19]。SF为脂质过氧化物反应促进剂,可启动和催化氧化应激反应。医学研究发现,SF表达水平与MDA含量呈正相关,与血清SOD和GSH含量呈负相关[20]。本次研究结果显示，治疗组治疗后的血清SF和MDA水平均明显降低(P<0.01),血清SOD和GSH水平均明显升高(P<0.01)，且改善程度优于对照组(P<0.01)，提示治疗组可激活抗氧化酶活性，改善氧化与抗氧化之间的动态失衡,增强机体抗氧化能力，改善氧化应激状态，从而更有利于缓解病情、改善预后。

DPN从病理上分为大纤维神经病变、小纤维神经病变及混合性周围神经病变。CPT测定是近年来临床用于评估DPN的新方法，当神经束中超过90%的感觉神经纤维时可用CPT进行评估，特别是针对小纤维神经病变早期损害具有独特优势[21]。CPT检测仪可在一次检测程序中选择性测定不同类型的感觉神经纤维亚型(频率2 000 Hz时粗有髓鞘、250 Hz时细有髓鞘、5 Hz时无髓神经纤维)的传导和功能[22]。朱明瑛等[23]研究指出，采用CPT测定可准确分析患者周围神经系统病变位置，判断病情发展情况。韦映梅等[24]研究报道，通过CPT指标评估可有效反映DPN患者各种神经阈值程度及周围神经损伤程度。秦瑞君等[25]研究报道，邵氏针灸组穴联合西药治疗DPN能有效缓解患者的临床症状，通过CPT值指标评估可有效反映DPN患者的周围神经损伤程度。本次研究结果显示，治疗组在频率5 Hz、250 Hz、2 000 Hz时正中神经、尺神经、腓肠神经和腓浅神经的CPT值低于对照组(P<0.01)，提示治疗组可通过控制血糖加速肢端微循环运行，减轻体内氧化应激反应，促进抗氧化物质再生，改善受损神经功能，促进损伤神经纤维的修复，进而有效减轻感觉神经亚群的损伤。

综上所述，桑皮饮加味口服联合经皮穴位电刺激治疗DPN效果确切，可有效改善患者临床症状，减少氧化应激反应，提高机体抗氧化能力, 减轻感觉神经亚群损伤，值得临床进一步研究探讨。