不同液体负荷状态对持续肾替代治疗脓毒症相关急性肾损伤患儿预后的影响

赖志君 杨文海 马可泽

（广东医科大学附属东莞儿童医院儿童重症监护室，广东东莞 523325）

脓毒症为儿童重症医学中最常见的一个疾病，据文献报道儿童脓毒症在中国的发生率为1.8‰［1］，脓毒症相关急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是脓毒症最常见的并发症之一，脓毒症并发AKI患者的病死率高达74.5%，显著高于非AKI脓毒症患者的45.2%，是儿童危重症死亡的重要原因之一。在对脓毒症的早期集束化治疗方案中，大量地进行液体复苏是关键，但由于肾功能受损，AKI患者经常出现液体超负荷，液体超负荷已被公认为是AKI的一个危险因素，可进一步损害肾脏功能并延缓肾功能的恢复［2-3］。持续肾替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）作为治疗AKI的主要手段，尤其是对于脓毒症相关AKI患儿。CRRT在对液体的清除方面有无可比拟的优势，目前液体超负荷作为CRRT治疗的指征之一，但在临床中并非所有行CRRT的脓毒症相关AKI患儿均存在液体超负荷。本研究拟通过对比不同液体负荷（fluid load，FL）状态下行CRRT治疗的脓毒症相关AKI患儿28 d病死率，确定不同FL状态对CRRT治疗预后的影响及其影响因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性选取2018年8月至2021年3月广东医科大学附属东莞儿童医院儿童重症监护室（pediatric intensive care unit，PICU）收治的因脓毒症相关AKI行CRRT治疗的患儿121例为研究对象，年龄范围1月龄至13岁。排除标准：（1）肾前性、肾后性因素引起肾损害；（2）既往有肾脏疾病、急性或慢性肾功能衰竭史、接受肾脏替代治疗；（3）存在严重的先天性心脏病或与先天性心脏病相关的心力衰竭者。本研究符合医学伦理学标准，并经广东医科大学附属东莞儿童医院伦理委员会批准（LL2022012001）。

1.2 研究方法

按患儿从入PICU或病情变化开始至行CRRT前不同的FL状态进行分组，分为低液体负荷组（FL＜5%）、高液体负荷组（5%≤FL＜10%）和液体超负荷组（FL≥10%）。FL计算公式：FL=Σ［每日入量（mL）-每日出量（mL）］/入PICU时体重（kg）×100%，FL≥10%定义为液体超负荷［4］。收集患儿入PICU后诊断为脓毒症相关AKI时的基线资料，包括性别、年龄、体重、原发感染部位、儿童危重症评分（Pediatric Clinical Illness Score，PCIS）、住PICU时间、正超液体量、CRRT开始时间（入PICU或病情变化开始至行CRRT的时间）、上CRRT时间，在CRRT开始前收集以下3项抽血检验指标，感染指标：白细胞（white blood cell，WBC）计数、C反应蛋白（C reactive protein，CRP）、降钙素原（procalcitonin，PCT）、乳酸，肾功能指标：肌酐（creatinine，Cr）、β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）、胱抑素C（cystatin C，CysC）、尿量，其他血液指标：白蛋白等，主要研究结局为3组患儿使用CRRT治疗后的28 d病死率差异及其危险因素。

1.3 病例纳入标准及行CRRT指征

脓毒症的诊断根据2020版拯救脓毒症运动儿童脓毒性休克和脓毒症相关器官功能障碍国际指南［5］。合并AKI的诊断依据2012年改善全球肾脏病预后组织发布的AKI临床实践指南［6］，符合下列条件之一：48 h内血Cr增高≥0.3 mg/dL（＞26.5µmol/L），或血Cr增高至基础值的1.5倍及以上，且是已知或经推断发生在7 d之内，或持续6 h尿量＜0.5 mL/(kg·h)。CRRT指征：肾损伤达到AKI诊断标准［6］的2级及以上，即血Cr达基础值的2倍及以上，尿量＜0.5 mL/(kg·h)。CRRT血滤 机 为费 森 尤斯Multi-Filtrate多功能血液净化机，管路使用其配套的儿童管路，滤器采用费森尤斯生产的AV paed或AV 600S滤器，采用股静脉或颈内静脉留置双腔血滤用中心静脉导管，治疗模式为连续性静脉-静脉血液滤过及连续性静脉-静脉血液透析滤过，上机前配制4.1‰肝素钠溶液进行预冲，治疗过程血流速度 控 制 在3～5 mL/(kg·min)，置 换 液 速 度30～40 mL/(kg·h)，透析液速度40～50 mL/(kg·h)，超滤速度0～5 mL/(kg·h)，抗凝均选择普通肝素，首剂50 IU/kg，维持剂量10 IU/(kg·h)，根据活化部分凝血酶原时间进行调整，活化部分凝血酶原时间控制在正常值的1.5～2倍，若患儿出现明显出血倾向时予停用［7］。

1.4 统计学分析

使用SPSS 24.0统计软件对数据进行统计学分析，符合正态分布计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用两样本t检验；多组间比较采用方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验；非正态分布计量资料用中位数（四分位数间距）［M（P25，P75）］表示，组间比较采用秩和检验；计数资料采用例数和百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier生存曲线分析各组间的28 d生存情况，log-rank检验对组间28 d病死率进行比较分析。采用多因素logistic回归分析影响不同FL状态患儿预后的因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同FL状态患儿的基线情况

低液体负荷组35例，死亡8例，病死率23%；高液体负荷组35例，死亡9例，病死率26%；液体超负荷组51例，死亡24例，病死率47%。3组患儿基线资料比较显示仅PICU住院时间、正超液体量、CRRT开始时间在各组间差异有统计学意义（P＜0.05），其中液体超负荷组PICU住院时间短于高液体负荷组及低液体负荷组，正超液体量高于2组（P＜0.05），高液体负荷组与低液体负荷组PICU住院时间及正超液体量比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；低液体负荷组CRRT开始时间晚于液体超负荷组及高液体负荷组（P＜0.05），液体超负荷组与高液体负荷组CRRT开始时间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。其他基线资料在3组患儿间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 3组不同FL状态患儿的基线资料比较

2.2 不同FL状态患儿28 d生存分析

绘制3组患儿的Kaplan-Meier生存曲线（图1），其中液体超负荷组、高液体负荷组及低液体负荷组的累积生存率分别为52.9%、74.3%、77.1%，总体平均累积生存率为66.1%。3组间行log-rank组间两两比较提示：液体超负荷组的28 d病死率高于高液体负荷组（χ2=5.039，P=0.025）及低液体负荷组（χ2=6.648，P=0.010）；而高液体负荷组与低液体负荷组间的28 d病死率比较差异无统计学意义（χ2=0.115，P=0.734）。

2.3 不同FL状态患儿28 d死亡的相关危险因素分析

按121例患儿行CRRT治疗后28 d时生存状态分生存组和死亡组，对2组间各临床资料进行比较分析，结果提示：死亡组正超液体量多于生存组，CRRT开始时间早于生存组，CRRT时间短于生存组、白蛋白水平及尿量低于生存组（P＜0.05）；原发感染部位在2组间比较差异无统计学意义（P=0.478）。见表2。

表2 行CRRT治疗后28 d时死亡组和生存组临床资料比较

以3组不同FL状态患儿28 d是否死亡为因变量，将上述差异具有统计学意义的变量纳入多因素logistic回归模型进行分析。以低液体负荷组为参照（表3），高液体负荷组各参数均不影响患儿28 d病死率（P＞0.05）；液体超负荷组正超液体量（OR=14.574，95%CI：4.138～51.324，P＜0.001）为影响患儿28 d病死率的危险因素，提示相对于低液体负荷组，液体超负荷组患儿正超液体量每增加1 000 mL，患儿28 d死亡风险增加14.574倍；液体超负荷组CRRT开始时间（OR=0.240，95%CI：0.106～0.546，P=0.001）为影响患儿28 d病死率的保护因素，提示相对于低液体负荷组，液体超负荷组患儿CRRT开始时间每提前24 h，患儿28 d死亡风险减少76%。以高液体负荷组为参考（表4），液体超负荷组正超液体量（OR=4.609，95%CI：1.675～12.677，P=0.003）为影响患儿28 d病死率的危险因素，提示相对于高液体负荷组，液体超负荷组患儿正超液体量每增加1 000 mL，患儿28 d死亡风险增加4.609倍；液体超负荷组CRRT开始时间（OR=0.441，95%CI：0.202～0.963，P=0.040）为影响患儿28 d病死率的保护因素，提示相对于高液体负荷组，液体超负荷组患儿CRRT开始时间每提前24 h，患儿28 d死亡风险减少56%。

表3 以低液体负荷组为参照行CRRT治疗后患儿28 d死亡的多因素logistic回归分析

表4 以高液体负荷组为参照行CRRT治疗后患儿28 d死亡的多因素logistic回归分析

3 讨论

液体复苏是现代治疗脓毒症及脓毒性休克最基础及最重要的措施之一，在早期进行充分的液体复苏能维持患者的心输出量，稳定血压和保证肾脏灌注。但有很大一部分危重患者在液体复苏治疗过程中会出现不同程度的液体超负荷，尤其对于合并脓毒症相关AKI的患者，液体超负荷状态会进一步加重肾功能损伤，增加患者的病死率［8］。Muttath等［9］在一项前瞻性研究中共纳入291名儿童，其研究结果显示液体超负荷每增加1%使72 h和7 d病死率分别增加6%和4%，同时增加PICU住院时间、机械通气时间及AKI发生率。Sutherland等［10］的研究表明CRRT开始时液体超负荷的程度与死亡风险密切相关（OR=1.03，95%CI：1.01～1.05），表明液体超负荷严重程度每增加1%，病死率将增加3%。Modem等［11］在危重患儿CRRT治疗时机的研究中显示，液体超负荷是CRRT启动时机的独立预测因素之一（OR=3.51，95%CI：1.54～8.32，P＜0.001）。上述3项研究均表明液体超负荷会增加CRRT患儿的病死率，但其均主要集中讨论了FL≥10%以上水平的情况，对于FL＜10%的情况并未进行细分及研究。

本研究中将患儿分成低液体负荷组（FL＜5%）、高液体负荷组（5%≤FL＜10%）和液体超负荷组（FL≥10%），并对3组患儿病死率进行了比较，结果显示液体超负荷组病死率显著高于低液体负荷组与高液体负荷组，即FL≥10%的患儿死亡风险明显高于FL＜10%的患儿，与上述研究结果一致。但低液体负荷组与高液体负荷组之间病死率相仿，提示在CRRT开始前FL＜10%对CRRT治疗脓毒症相关AKI患儿的病死率无影响，无需对其FL状态再进行详细区分。不同的原发感染部位在引发脓毒症后，其产生的病理生理过程都是类似的，在本研究中也可看出无论是按不同FL状态分组还是按预后进行分组，原发感染部位构成比在组间对比均无差异。

本研究还对CRRT治疗脓毒症相关AKI患儿病死率的影响因素进行分析，结果提示除正超液体量外，还有CRRT开始时间为影响患儿病死率的独立危险因素。相对于低液体负荷组，液体超负荷组正超液体量为增加脓毒症相关AKI行CRRT治疗患儿28 d死亡风险的危险因素，且随着液体负荷量的增加其危险性也在增加；CRRT开始时间则为其保护因素。目前对于CRRT启动的最佳时机仍然存在争论，尽管大部分研究，其中包括多个大规模随机对照研究结果均提示早期启动CRRT并不能降低脓毒症患者的病死率［12-14］；但在着眼于脓毒症患者FL与CRRT启动时机的研究中，国内外不少研究均得出早期启动CRRT对提高液体超负荷脓毒症患者的生存率是有益的［15-19］，本研究结果与其一致。其原因可能是在脓毒症患者中液体超负荷通过多种机制促进AKI的发生和进展，而AKI同时也进一步加重了液体的超负荷，最终促进了脓毒症的进展。CRRT作为目前重症救治系统中最重要的一种手段，其对血流动力学影响小，在维持内环境稳定、清除炎症因子及代谢产物方面具有明显的优势，特别是在对体内液体的清除上具有无可比拟的优势。尽早通过CRRT对体内液体进行清除，可防止液体超负荷的发生，从而对脓毒症及脓毒症相关AKI的发生和发展产生积极作用。

综上所述，本研究结果表明在CRRT开始前FL≥10%增加脓毒症相关AKI患儿的病死率，FL＜10%则无需对其FL状态进行详细区分，因为其对病死率的影响无差别；相对于低液体负荷组，正超液体量为增加脓毒症相关AKI行CRRT治疗患儿28 d死亡风险的危险因素，且随着FL量的增加其危险性也在增加；CRRT开始时间为其保护因素，且随着CRRT开始时间的延迟其保护性也在减弱，因此对于FL≥10%的脓毒症患儿尽早行CRRT治疗能改善预后。本研究的局限性在于未能进一步对患儿从入PICU到CRRT开始期间的其他影响因素进行探讨，同时因为回顾性分析样本量偏小，在下一步的研究中有必要对研究结果进行大样本量前瞻性的研究进一步确认。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。