孕期耳聋基因筛查专家共识

《孕期耳聋基因筛查专家共识》专家组 河北省卫生健康委员会 中国医疗保健国际交流促进会耳内科学分会解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科医学部 国家耳鼻咽喉疾病临床医学中心

耳聋是最常见的出生缺陷之一，新生儿期的发病率约为1‰-3‰，学龄期儿童耳聋的发病率增加至3‰-4‰[1-3]。耳聋的病因主要包括遗传因素和环境因素，约60%的耳聋患者是由遗传因素导致的[4，5]，其中GJB2、SLC26A4、MT-RNR1和GJB3是常见耳聋基因，在中国新生儿人群中携带率高达5%-6%[6-9]。自2007年新生儿听力与基因联合筛查理念的提出与实践以来[10]，目前已在北京、天津、山东等全国多地开展实践[11-14]，耳聋基因筛查在儿童聋病的早期发现与早期干预方面取得了显著的成绩，为耳聋精准防控提供了重要的理论和实践依据[15-20]。根据经典的孟德尔遗传规律，新生儿携带的耳聋基因是由父母的遗传所致[21]。因此，将耳聋预防关口前移，在孕期进行常见耳聋基因筛查[22]，结合遗传咨询和产前诊断，是减少耳聋出生缺陷，保障出生人口质量和人民福祉的重要举措。然而，国内外尚无针对孕期耳聋基因筛查的实践流程、筛查咨询、报告出具、结果解读及随访管理的规范或共识。因此，有必要制定孕期耳聋基因筛查的专家共识，以指导孕期耳聋基因筛查的临床实践。2019年8月河北省卫生健康委员会基于《“健康中国2030”规划纲要》组织成立孕妇耳聋基因筛查专家组，研讨河北省孕妇耳聋基因筛查的必要性及可行性。《孕期耳聋基因筛查专家共识》专家组与河北省卫生健康委员会、中国医疗保健国际交流促进会耳内科学分会以及遗传学、检验医学、产科、产前诊断、耳科、生殖医学、儿科及医学伦理等相关领域专家，就孕期耳聋基因筛查的临床实践经过多次磋商讨论，形成以下专家共识。共识包括孕期耳聋基因筛查实践的筛查总则、筛查人群、筛查内容、筛查流程（检测前咨询及知情同意、检测信息采集、标本采集及运转、实验室检测、检测报告的出具发放、结果解读及遗传咨询、妊娠结局随访、标本与资料信息的保存）以及筛查的局限性等关键问题，旨在为相关的临床工作者和研究人员提供参考。

1 筛查总则

筛查实践贯彻知情同意和自愿选择原则，孕妇在充分知情的前提下自愿接受筛查。项目实施过程中严格遵守《中华人民共和国母婴保健法》及其实施办法、《医疗机构临床基因扩增检验实验室管理办法》和《医疗机构临床实验室管理办法》等有关规定，加强质量控制、追踪随访和数据安全管理，规范项目流程，提高服务质量和服务水平。筛查全程充分考虑我国国情、伦理、法律和社会意义，尊重孕妇知情权和选择权，提供基因检测技术可用性和可得性的信息，并贯彻遗传咨询的非指令性原则和数据隐私保护原则。通过筛查，可了解孕妇常见耳聋基因变异携带情况，必要时对其配偶进行相关耳聋基因检测，结合遗传咨询和产前诊断等技术，评估胎儿罹患耳聋的风险，推进早发现、早诊断、早干预的全程服务。

2 筛查人群

孕妇在充分知情的前提下自愿接受耳聋基因筛查，孕期全程都可进行孕妇耳聋基因筛查，但为确保后续进一步诊断及干预时间充足，建议孕妇在7周至15+6周进行筛查。如孕妇、配偶及其直系亲属为耳聋患者，建议进行耳聋基因诊断，明确致聋基因，必要时实施产前诊断。如再次妊娠，可考虑胚胎植入前遗传学诊断的实施。

3 筛查内容

耳聋基因筛查位点应选择致病性明确的，并且获得国家药品监督管理局（NMPA）耳聋基因筛查试剂盒中包含的变异位点，优先选择基于大规模人群筛查明确的耳聋基因的高发致病变异基因位点和种类，建议至少筛选孕妇基因组DNA中4个基因的20个变异位点（GJB2：c.35delG、c.176_191del16、c.235delC、c.299_300delAT；GJB3：c.538C>T、c.547G>A；SLC26A4：c.281C>T、c.589G>A、c.919-2A>G、c.1174A>T、c.1226G>A、c.1229C>T、c.1707+5G>A、c.1975G>C、c.2027T>A、c.2162C>T、c.2168A>G；MT-RNR1：m.1095T>C、m.1555A>G、m.1494C>T）进行检测。此外，孕期耳聋基因筛查采用的检测技术，应具有快速、准确、高通量、低成本及符合国家标准和规范的特点。

4 筛查流程

建册医院对孕妇进行宣传讲解耳聋基因筛查意义，对符合条件的孕妇让其充分知情同意，自愿选择耳聋基因检测，在签署知情同意书与送检单后，进行受检者信息登记，使用EDTV抗凝管采集孕妇外周静脉血2ml或使用采血卡采集指尖末端循环血3个以上血斑，由实验室检测并出具报告。具体筛查流程主要包括以下步骤：第一步检测前咨询及知情同意；第二步检测信息采集；第三步样本采集及转运；第四步实验室检测；第五步检测报告的出具发放；第六步结果解读及遗传学咨询与指导；第七步追踪妊娠结局和新生儿听力及耳聋基因检测情况，并进行随访；第八步样本与资料信息的保存（见图1）。

图1 孕期耳聋基因筛查项目流程图Fig.1 Flowchart of genetic screening for hearing loss during pregnancy

4.1 检测前咨询及知情同意

医师向孕妇本人及其家属详细介绍筛查的范围（涵盖的耳聋基因和变异位点）、目的、意义、准确率、局限性、风险以及其它筛查与诊断方案，在充分告知、知情同意、自愿选择的前提下，孕妇本人或其家属签署孕期耳聋基因筛查知情同意书并填写相关检测申请单。孕期耳聋基因筛查知情同意书应包括如下内容：（1）告知孕期耳聋基因筛查的目标基因及变异位点，对于拒绝接受耳聋基因筛查的孕妇，应告知可能存在的风险，并建议分娩后进行新生儿听力与耳聋基因联合筛查。（2）告知本次筛查仅针对中国人。人群常见的4个遗传性耳聋基因高频变异位点，其余基因不在项目筛查范围内。（3）告知该项检测非产前诊断。4个常见耳聋基因高频变异位点检测仅是筛查手段，检测结果若为阴性，应解读为检测范围内未发现耳聋基因变异，不可判读为无生育遗传性听力损失患儿的风险，受检者检测结果若为阳性则须进行遗传咨询和进一步诊断。项目定点筛查机构承担采血服务时，须指导孕妇填写知情同意书，知情同意书一式三份，一份孕妇留存，一份筛查机构留存，一份随标本运转至检测机构。

4.2 检测信息采集

医师应详细询问孕妇的基本情况、家族病史、疾病史、孕产史、本次妊娠情况以及耳聋家族史等，如实、准确、详细填写孕期耳聋基因筛查检测申请单。检测申请单应编制一式三份，一份交由孕妇留存，一份筛查机构留存，一份随标本运转至检测机构。

4.3 标本采集及运转

全程严格按照规范化的流程处理标本：（1）编号：采血机构应当对采血卡或采血管进行唯一编号，且该编号应与孕期耳聋基因筛查的知情同意书、检测申请单和检测报告单编号一致。（2）采集：标本采集全程严格按照无菌操作要求及标本采集规范和操作流程，采集孕妇外周静脉血2毫升或指尖末梢循环血（中指或无名指）至少3个血斑。（3）保存和运转：1.外周静脉血采用常规乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝采血管采集全血标本。指尖末梢循环血采用常规采血卡采集血斑标本，每张采血卡完全晾干后单独密封保存于生物安全袋内。以上标本在常温状态下暂时保存及运转，3天内转运至实验室进行检测。采集好的标本应与孕期耳聋基因筛查的知情同意书、检测申请单等资料同时运转。运转全程符合生物安全和环境要求。

4.4 实验室检测

标本的实验室检测主要由基因检测机构负责完成。开展孕妇耳聋基因筛查的实验室检测机构应当具备临床基因扩增检验实验室资质，通过国家和省卫健委临床检验中心组织的室间质量评价，严格遵守《医疗机构临床基因扩增检验实验室管理办法》以及《医疗机构临床实验室管理办法》等相关规定。具体要求如下：检测机构须具备开展耳聋基因检测所需仪器设备、技术人员、实验室资质，建立完善的质量和安全管理体系，开展室内质量控制，定期参加室间质量评价，具备标本转运物流网络，出具检测报告并对检测结果负责，并按规定保存检测标本及相关资料等。检测机构须接受国家和省卫生健康委监督检查，且不可直接面向孕妇开展耳聋基因检测服务。

4.5 检测报告的出具发放

检测实验室自接收到标本10个工作日内出具检测报告；如检测失败须重新采集标本，应在10个工作日内通知采血单位。检测报告由检测机构出具并报送至项目定点产前诊断机构，项目定点产前诊断机构对报告进行审核并分类管理。阴性报告发放至项目定点筛查机构，孕妇可在筛查机构领取纸质报告，也可通过项目微信公众号查询电子报告。阳性报告由项目定点筛查机构通知孕妇转诊至项目定点产前诊断机构领取报告，并进行遗传咨询和进一步诊断。耳聋基因产前诊断报告须由副高以上职称并具备产前诊断资质的临床医师审核出具。耳聋基因产前诊断须严格遵守规范化的流程，并有严格的质量控制作为保障，确保诊断结果的准确性和可靠性。孕期耳聋基因筛查的检测报告应包括如下内容:（1）送检单位和送检医师信息。（2）孕妇的基本情况，包括姓名、年龄、孕周、耳聋家族史等。（3）标本信息，包括标本类型、标本编号、标本状态和采血日期等。（4）检测项目和检测方法。（5）耳聋基因检测范围内相对应的检测结果。（6）耳聋基因检测结果描述和建议。（7）基因检测单位、检测时间、检测人员及报告审核人员签名。

4.6 结果解读及遗传咨询

项目定点机构依据耳聋基因检测报告，结合临床表型和家族遗传史等情况，提供风险评估和遗传咨询指导。孕妇耳聋基因筛查结果为阴性，应解读为检测范围内未发现4个常见耳聋基因高频变异位点，不可评估为胎儿无遗传性听力损失风险。孕妇耳聋基因筛查结果为阳性，筛查机构应及时通知其到产前诊断机构进行遗传咨询与产前诊断。根据不同基因变异类型评估胎儿罹患耳聋的种类、程度及罹患风险，并告知新生儿分娩后的干预措施及效果。（1）孕妇耳聋基因检测结果为GJB2基因变异或SLC26A4基因变异，则子代有50%几率携带此变异：建议配偶进行GJB2或SLC26A4基因全序列检测，以明确配偶是否携带相同基因的变异。涉及的遗传咨询有如下几种情况：若夫妇双方检出相同基因致病变异，子代再发风险约25%，建议对胎儿进行致病基因的产前诊断；若夫妇双方未检测出相同基因致病变异，则评估胎儿由此基因致聋的风险较低，并不排除其他致聋因素。（2）孕妇耳聋基因检测结果为GJB3变异：大部分携带此基因变异的个体听力表现为正常，个别表现为迟发型渐进性高频听力下降，建议携带此基因变异的孕妇进行听力学评估和遗传咨询指导，新生儿分娩后进行听力与耳聋基因联合筛查，并做好追踪随访。（3）孕妇耳聋基因检测结果为线粒体基因变异：线粒体基因变异是药物敏感致聋变异，主要与氨基糖甙类抗生素的使用有关，无氨基糖甙类抗生素接触史的个体一般听力正常。该基因遵循母系遗传方式，胎儿应为线粒体基因变异携带者，母系家族成员同为线粒体基因变异携带者，均应慎用氨基糖甙类抗生素。新生儿出生后应进行听力与耳聋基因联合筛查，避免使用氨基糖甙类抗生素，杜绝耳聋的出现，并做好追踪随访工作。

此外，携带相同耳聋基因致病变异的夫妇计划再生育时，应进行遗传咨询和风险评估，在充分知情同意基础上，产前诊断机构可为高风险夫妇提供耳聋基因胚胎植入前遗传学诊断、产前诊断、遗传咨询以及分娩后的新生儿听力及基因联合筛查，并对高风险夫妇妊娠结局进行追踪和干预指导。

4.7 妊娠结局随访

（1）项目定点筛查机构和产前诊断机构负责对孕妇的妊娠结局进行追踪随访，重点加强对基因筛查结果阳性孕妇的妊娠结局随访。有关新生儿的随访应至少随访至分娩后12周，有条件的可随访至分娩后1年。（2）新生儿分娩后建议进行听力与耳聋基因联合筛查，并进行追踪随访。（3）随访内容应包括妊娠结局具体情况、新生儿听力筛查结果及新生儿耳聋基因筛查结果等。（4）随访信息准确、及时、全面记录及存档。

4.8 标本与资料信息的保存

孕期耳聋基因筛查的定点筛查机构负责保存知情同意书和检测申请单第二联，孕期耳聋基因筛查的定点产前诊断机构负责保存筛查结果阳性孕妇的遗传咨询、耳聋基因全序列检测与产前诊断材料，检测实验室负责保存孕期耳聋基因筛查检测申请单第一联、实验室检测核心数据和剩余标本，建立较永久的数据库和标本库。孕期耳聋基因筛查的相关标本、信息和资料的保存期限应不少于3年。

5 局限性

耳聋基因筛查既具有必要性也具有一定的局限性。筛查并非诊断，筛查的目的是发现问题，并进行进一步的明确诊断和给予靶向性的干预指导。本项目所选择的耳聋基因筛查位点为我国人群中遗传性耳聋致病基因的常见热点变异，具有前期已完成的我国355万新生儿人群的常见热点变异频谱的数据支撑，符合高发常见的特点，并非涵盖了遗传性耳聋的全部致病变异，因此筛查结果阴性可解读为在本筛查范围内未发现相关致聋基因的变异[23]。

6 总结

孕期耳聋基因筛查是聋病防治关口前移的关键措施，也是预防和减少耳聋出生缺陷，保障出生人口质量和人民福祉的重要举措，值得保健机构、卫生系统以及家庭的高度重视。本共识旨在规范孕期耳聋基因筛查实践全过程的多环节。希望本共识的发布能够更好地指导我国孕期耳聋基因筛查和管理相关的临床实践，做到聋病的早发现、早预防、早干预，进一步推动我国聋病防控的普及和发展。