胎儿大脑中动脉/脐动脉阻力比值联合激活素A对妊娠期高血压疾病胎儿宫内窘迫的预测价值

于志雷，沈春明，姚钰敏，方佩蒂

妊娠期高血压疾病是出现于妊娠期间的并发症，可能会导致孕妇、胎儿及新生儿的不良结局，如胎儿宫内窘迫、新生儿窒息及胎儿生长受限[1]。胎儿宫内窘迫又叫胎儿宫内缺氧，是不明病理因素导致胎儿在孕妇宫内急性或慢性缺氧，对胎儿及母体健康均不利[2]。近年来，随着“二孩”政策开放和晚婚晚育的人数增加，妊娠期高血压疾病胎儿宫内窘迫人数也逐年增加，如何早诊断、早发现妊娠期高血压疾病胎儿宫内窘迫是改善妊娠不良结局的重要手段。目前采用多普勒超声检查胎儿大脑中动脉(middle cerebral artery，MCA)、脐动脉(umbilical artery，UA)血流动力学改变是临床上无创诊断胎儿缺氧的主要检查方法[3]。激活素A是一种多功能细胞因子，在机体许多细胞中均有表达，并可影响细胞增殖、分化过程。张婷婷等[4]研究显示孕妇激活素A水平变化对评估胎儿宫内窘迫具有重要意义。因此本研究将探讨MCA/UA值联合血清激活素A对妊娠期高血压疾病胎儿宫内窘迫的预测价值。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选取2017年6月至2020年6月江苏盛泽医院收治的妊娠期高血压疾病胎儿宫内窘迫孕妇56例(A组)，同期妊娠期高血压疾病未有胎儿宫内窘迫孕妇61例(B组)和产检结果正常的孕妇65例(对照组)为研究对象，A组：年龄24～41岁，孕周36～39周。B组：年龄23～40岁，孕周36～40周。对照组：年龄22～40岁,孕周37～40周。3组年龄、孕周比较差异无统计学意义(P>0.05)。妊娠期高血压疾病孕妇纳入标准：① 妊娠期高血压或子痫前期的疾病诊断标准[5]；② 单胎妊娠，初产；③ 孕周为34～40周。排除标准：① 高血压家族史患者；② 孕妇有先兆流产史；③ 胎儿存在先天性心脏病；④ 孕妇合并严重心、肝、肾功能障碍；⑤ 胎儿为横位或臀位。本研究经本院医学伦理委员会批准。

1.2 超声检测胎儿MCA、UA

应用Voluson E6 彩色多普勒超声显像仪(美国GE公司)行彩色超声检查，探头频率为4.0～5.0 MHz。UA检查：超声常规检查明确胎盘位置，靠近胎盘位置测量UA血流，并调整超声取样容积为2 mm，脉冲取样线与UA夹角接近0～30°。收获持续平稳波形大于5个过后截图，得出UA的搏动指数(pulsatility index,PI)、阻力指数(resistance index,RI)，收缩期末峰值/舒张期末峰值(S/D)。MCA检查：借助二维超声在标准的双顶径测量切面沿着胎儿颅底方向移动探头，直至前颅窝与中颅窝间有成对蝶骨大翼出现，彩超体现出彩色博动的血管即为MCA。取中段测定，超声取样容积设定、截取频谱图像标准与测算指数均与UA相同。计算MCA/UA比值。

1.3 方法

1.3.1 样品采集 所有入组对象在体检时，清晨空腹时采取静脉血3～4 mL，离心(2 000 r/min，10 min)，留上清，存放于-80℃冰箱中，待测。

1.3.2 检测血清中激活素A水平 采用酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)测定血清激活素A水平，按照激活素A ELISA试剂盒(北京索莱宝科技有限公司)说明书操作。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 3组孕妇一般资料比较

3组年龄、孕周、体质量指数(body mass index,BMI)比较，差异无统计学意义(P>0.05)；与对照组相比，A组、B组舒张压、收缩压较高(P<0.05)，详见下页表1。

2.2 3组胎儿MCA、UA及MCA/UA的RI、PI、S/D比较

与对照组、B组相比，A组MCA的RI、PI、S/D及MCA/UA的RI、PI、S/D较低(P<0.05)，UA的RI、PI、S/D较高(P<0.05)，详见表2。

2.3 3组孕妇血清激活素A水平比较

与对照组、B组相比，A组血清激活素A水平较高(P<0.05)，详见表3。

2.4 胎儿MCA/UA比值联合激活素A对妊娠期高血压疾病胎儿宫内窘迫的预测价值

ROC曲线显示，RI值预测妊娠期高血压疾病胎儿宫内窘迫的曲线下面积(area under curve，AUC)为0.739(95%CI:0.651-0.828)，截断值为1.12，其敏感度、特异度分别为52.50%、87.50%；PI值预测妊娠期高血压疾病胎儿宫内窘迫的AUC为0.782(95%CI:0.698-0.867)，截断值为1.15，其敏感度、特异度分别为67.20%、80.40%；S/D值预测妊娠期高血压疾病胎儿宫内窘迫的AUC为0.759(95%CI:0.672-0.846)，截断值为0.65，其敏感度、特异度分别为54.10%、91.10%；血清中激活素A水平预测妊娠期高血压疾病胎儿宫内窘迫的AUC为0.862(95%CI:0.791-0.932)，截断值为71.67 ng/mL，其敏感度、特异度分别为85.70%、85.20%；四者联合预测妊娠期高血压疾病胎儿宫内窘迫的AUC为0.924(95%CI:0.877-0.970)，其敏感度、特异度分别为94.60%、78.70%(见图1，彩插1)。

表1 3组孕妇一般资料比较

表2 3组胎儿MCA、UA的RI、PI、S/D比较

表3 3组孕妇血清激活素A水平比较

3 讨论

妊娠期高血压疾病在产科中十分常见，该病大多发病于初产孕妇，对母婴安全有严重影响[6]。妊娠期高血压疾病可损伤子宫动脉末梢小血管，降低滋养层细胞对子宫小动脉的侵袭度，影响胎盘功能，导致胎盘供血不足，造成UA血流量和氧流量减少，导致胎儿出现缺氧现象，造成胎儿宫内窘迫[7]。胎儿宫内窘迫可不同程度损伤胎儿的神经功能，增加智力低下等后遗症发生风险。通过监测妊娠晚期胎儿MCA、UA血流动力学参数PI、RI、S/D值，可为评估胎儿宫内窘迫提供依据。

近年来，彩色多普勒超声检测MCA与UA血流，预测妊娠结局逐渐得到推广。MCA是脑半球中管径最大的血管，为胎儿大脑供血，UA是胎儿与胎盘之间连接的桥梁，可反映胎儿-胎盘循环的血流动力学状态，其对应的血流阻力指标可评估胎儿宫内现状[8]。缺氧会导致胎儿发生脑水肿，脑血管阻力升高，胎儿大脑血流供应减少，甚至可能诱导发生新生儿缺血缺氧性脑病[9]。另有研究显示，胎儿缺氧后，促使MCA阻力指标逐渐减少，UA阻力指标上升，导致MCA/UA比值小于正常标准[10]，因此，MCA/UA比值可显示胎儿在宫内血流现状，监测MCA/UA比值，有利于掌握胎儿血流循环。有文献报道，PI参数变化与血管阻力异常变化有关，S/D值与子宫-胎盘在某一阶段血流状态有关。正常情况下，随着进入妊娠晚期，胎盘逐渐发育成熟，胎盘中微血管数量管径增大、数量增多，UA血流指标PI、RI、S/D值逐渐下降[11]。本研究发现A组MCA/UA的RI、PI、S/D值均明显小于B组，提示MCA/UA血流参数可反映妊娠期高血压疾病孕妇是否发生胎儿宫内窘迫。因此彩超监护有利于预测胎儿宫内窘迫。子宫动脉末梢阻力升高，促使舒张期的血流明显降低。RI是血流动力学指标中灵敏度较高的指标。有研究指出UA单独预测妊娠结局结果并不可靠，因为UA是胎儿与胎盘连接的桥梁，与母体及胎儿血流都具有相关性，所以UA阻力指标特异度和敏感度较低[12]。本研究发现MCA/UA指标的RI值、PI值、S/D值预测妊娠期高血压疾病胎儿宫内窘迫的AUC分别为0.739、0.782、0.759，敏感度分别为52.50%、67.20%、54.10%，特异度分别为87.50%、80.40%、91.10%，提示MCA/UA血流参数可反映胎盘循环功能及供血情况，对评估胎儿宫内情况具有一定临床意义。但MCA/UA比值难以全面评估胎儿宫内现状。

胎盘的滋养层细胞是激活素A的主要来源。有学者指出，妊娠期高血压疾病患者体内激活素A高水平具有抗血管生成作用，可引起小血管痉挛及组织缺血，从而加重妊娠期高血压疾病症状[13]。目前研究发现激活素A具有刺激巨噬细胞分泌血栓素A及刺激血管内皮细胞分泌内皮素的作用，二者具有增强血管收缩的作用，促使胎盘绒毛及绒毛血管发育不良[14-15]。Graham等[16]研究发现激活素A可作为新生儿脑损伤分子生物标志物。有学者发现，胎儿-胎盘血流灌注不足可导致胎儿宫内缺氧，并伴随着激活素A水平显著升高[17]。本研究发现A组血清激活素A明显小于B组，且血清中激活素A水平预测妊娠期高血压疾病胎儿宫内窘迫的AUC为0.862，其敏感度、特异度分别为85.70%、85.20%，提示激活素A可能参与胎儿宫内窘迫发生，表明临床上辅助检测孕妇血清激活素A水平，进一步了解胎儿宫内状况，为诊断胎儿宫内窘迫提供科学的、有说服力的参考。MCA/UA血流参数联合血清激活素A预测妊娠期高血压疾病胎儿宫内窘迫的AUC为0.924，其敏感度、特异度分别为94.60%、78.70%，提示临床上应多检测胎儿MCA/UA比值，出现危险，应辅助检测孕妇激活素A，有利于医师尽快给予处理措施，改善妊娠结局。

综上所述，测定妊娠期高血压疾病孕妇血清激活素A及胎儿的MCA/UA比值，可有效预测是否可能发生胎儿宫内窘迫，有利于围产期制定有效的治疗措施，值得在临床上推广。本研究不足之处在于样本量较少，使研究结果说服力降低，还需要大规模的临床试验验证本结果的准确性。