预测妊娠期糖尿病发生风险的列线图的建立和评估

陈秋景，冉爱冬，黄春燕

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是指孕前糖耐量正常，但在妊娠期发生或首次出现不同程度的糖耐量异常的疾病[1]。我国GDM的发病率约为19%，已成为我国妇女妊娠期常见并发症[2]。GDM容易导致不良妊娠结局的发生，例如感染、早产、流产、妊娠期高血压疾病、胎儿窘迫、新生儿呼吸窘迫、巨大儿、胎儿生长受限、死胎等，还增加产后2型糖尿病的发生风险，严重影响母婴健康[3-5]。研究表明若在孕期早发现、早治疗，将血糖控制在良好的水平，母婴不良妊娠结局的发生风险会明显下降[6]。因此，探究GDM发生的危险因素，对预防GDM具有重要意义。相关研究表明，孕前体质量指数(body mass index,BMI)、体力活动模式、妊娠期膳食结构等因素与GDM的发生相关[7-9]。但目前关于整合GDM危险因素并依此构建风险筛查工具的相关报道较少。列线图模型能将Logistic 回归结果实现图形化、可视化，直观用于个体危险因素的预测当中[10]。相比于传统评分系统，列线图模型可根据个体不同的情况作出预测，得到不同的预测概率；还可整合更多预测因素，应用更为灵活[11]。因此本研究建立可视化的GDM发生风险预测模型，以期为GDM预警及预防提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

将2019年1月至12月在广西河池市人民医院建卡并定期产检的孕妇(≤12周)作为调查对象，共618例。通过调查问卷收集孕妇的信息，随访7～10个月,排除数据可疑及信息缺失的问卷，得到有效问卷562份，有效率为90.94%。

1.2 调查问卷及内容

根据本文研究目的以及通过分析多篇文献，自行设计了本次研究的调查问卷，经过产科及护理专家评议后，调查问卷的内容主要包括孕妇基本信息、孕前情况、孕早期情况等内容。基本信息：姓名、年龄、预产期、职业、文化程度、经济收入、婚姻状态、身高。孕前情况：孕前体重、糖尿病家族史、高血压家族史、 孕产史(胎次、产次，巨大儿史、死胎史、剖宫产史、早产史、流产史、GDM史)、 月经初潮年龄、月经周期、孕前是否经常运动、孕前有无口服避孕药。孕早期情况：血压(收缩压、舒张压)、是否患高血压、多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)、乙肝、丈夫吸烟情况、本人吸烟情况、对妊娠是否恐惧或担心、平均每天睡眠时间、孕期膳食模式、甘油三酯、血清铁蛋白、孕早期空腹血糖、口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test,OGTT)结果。

调查问卷由统一培训的工作人员进行发放，与此同时向被调查者解释本次调查的目的以及问卷的相关内容，问卷当场发放当场收回。被调查者必须根据实际情况填写问卷。

1.3 研究分组

收集妊娠早期孕妇的基本资料，追踪调查7～10个月，根据孕妇是否发生GDM，将其分为GDM组和非GDM组，并采用单因素和多因素分析GDM发生的危险因素，根据得到的危险因素构建列线图模型。GDM诊断标准：试验前3日内每日摄入碳水化合物的总量不少于150 g，试验前1周停用可能影响OGTT结果的相关药物(如避孕药、利尿剂、苯妥英钠等)，清晨空腹(8～10 h内无任何能量摄入)，检查期间禁烟、静坐。将 75 g无水葡萄糖粉溶于250～300 mL温开水中，在5 min内将其饮完，分别抽取孕妇服糖前及服糖后1、2 h的静脉血(从开始服用时计时)，放入含有氟化钠的试管中，采用葡萄糖氧化酶法测定血糖水平。服糖前及服糖后1、2 h的任何一项血糖值达到或超过5.1 mmol/L、10.0 mmol/L、8.5 mmol/L即诊断为GDM[12]。

1.4 妊娠期糖尿病发生风险列线图模型建立与验证

将单因素分析差异有统计学意义的变量纳入Logistic回归模型进行独立危险因素的筛选。将危险因素导入R语言(R 4.0.3)软件，使用rms程序包建立GDM发生风险的列线图模型。采用Bootstrap法重复抽样1 000次，对列线图模型进行内部验证，分别采用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验和ROC曲线评估原列线图模型和内部验证后的列线图模型的校准度和区分度。

1.5 统计学处理

2 结果

2.1 妊娠期糖尿病发生情况

在562例被调查者中，发生GDM 131例，发生率为23.31%。将131例GDM归为GDM组，其余431例归为非GDM组。

2.2 妊娠期糖尿病发生的单因素分析

通过单因素分析孕妇的基本信息、孕前情况及孕早期相关化验指标，结果显示：GDM组与非GDM组的年龄、孕前体重、孕前BMI、糖尿病家族史、GDM史、是否有巨大儿史、孕前运动量、是否患高血压、每天平均睡眠时间、孕期是否经常吃高热量食物、孕期饮食是否偏咸、血红蛋白、甘油三酯、血清铁蛋白、孕早期空腹血糖水平差异有统计学意义(P<0.05)，详见表1。

表1 GDM发生的单因素分析[例

续表1

2.3 妊娠期糖尿病发生的多因素分析

以是否发生GDM(1=发生，0=未发生)为因变量，以单因素分析中有统计学意义的14个变量(年龄、孕前BMI、糖尿病家族史、GDM史、是否有巨大儿史、孕前运动量、是否患高血压、每天平均睡眠时间、孕期是否经常吃高热量食物、孕期饮食是否偏咸、血红蛋白、甘油三酯、血清铁蛋白、孕早期空腹血糖)为自变量，进行二元Logistic回归分析；赋值表见下页表2。经过多重共线性诊断，排除了1个变量(孕前体重)。二元Logistic回归分析结果显示，年龄越大、孕前BMI越高、有糖尿病家族史、有GDM史、有巨大儿史、缺乏运动、有高血压、平均睡眠时间<7 h/d、孕期经常吃高热量食物、血红蛋白、甘油三酯、血清铁蛋白、孕早期空腹血糖升高为GDM发生的独立危险因素(P<0.05)，详见下页表3。

2.4 构建妊娠期糖尿病发生风险列线图模型

根据Logistic回归分析结果，通过R软件绘制预测GDM发生风险的列线图模型。绘制出的列线图模型如下页图1所示，年龄为16分，孕前BMI为43分，糖尿病家族史为23分、有GDM史为26分、有巨大儿史为17分、缺乏运动为30分、患高血压为11分、平均睡眠时间<7 h/d为10分、孕期经常吃高热量食物为21分，血红蛋白、甘油三酯、血清铁蛋白、孕早期空腹血糖升高，列线图模型相应评分增加，相对应的GDM发生风险上升。

表2 赋值表

表3 二元Logistic回归分析结果

图1 预测GDM的风险列线图模型

2.5 列线图模型验证

采用ROC曲线下面积评估列线图模型区分度，ROC曲线下面积:AUC=0.988(95%CI：0.979-0.995)，敏感度和特异度分别为96.5%、93.1%，提示列线图模型具有较好的区分能力(见图2)。采用计算机模拟重复采样法(Bootstrap 法)对列线图模型进行内部验证，原始数据重复抽样1 000次后，绘制校准曲线(见图3)，其平均绝对误差为0.011，提示列线图模型具有较好的校准度及预测一致性。同时Hosmer-Lemeshow拟合优度检验χ2=3.669(P>0.05)，风险预测值与实际观测值之间差异无统计学意义，提示该模型预测GDM与实际发生风险具有良好的一致性，说明模型具有较好的预测准确度。

图2 列线图模型预测GDM发生风险的ROC曲线

图3 预测GDM发生风险列线图模型的校准曲线

3 讨论

GDM的病因和发病机制极为复杂，目前尚未完全阐明，相关研究表明，不良的遗传背景、饮食习惯和环境因素的表观遗传修饰会影响孕妇妊娠期高血糖[13]。妊娠合并糖尿病诊治指南[14]建议，糖耐量受损或空腹血糖受损的妇女在妊娠前应进行妊娠前咨询，最好在计划妊娠前行OGTT，或至少在妊娠早期行OGTT。在首次产检时应对所有孕妇进行GDM发生风险的评估及血糖筛查，首次筛查正常的孕妇在妊娠24～28周进行再次测试。目前，临床医护人员对GDM孕妇的管理多始于孕24～28周作出GDM诊断后。从以往研究发现，孕早期对GDM的筛查指标较单一[15-16]，由于GDM的发病机制复杂，单一的筛查指标并不能很好地评估GDM发生。因此，整合GDM发生的风险因素，预测不同临床特征孕妇GDM的发生风险，在协助临床医护人员进行针对性的临床决策以降低GDM发生率方面具有重要的指导意义。

本次研究采用前瞻性队列研究，将在我院建卡并定期产检的562例孕妇(≤12周)作为调查对象，调查其基本资料、孕前情况、孕早期情况，并观察7～10个月；结果发现在562例孕妇中有131例发生GDM，发生率为23.31%。Sacks等[17]报道GDM的总发生率为17.8%(范围9.3%～25.5%)，与本文发生率一致。经过对比分析GDM与非GDM孕妇之间的基本资料、孕前及孕早期情况，并通过Logistic回归筛选出影响GDM发生风险的13个因素，分别为年龄、孕前BMI、糖尿病家族史、GDM史、巨大儿史、孕前运动量、高血压、平均睡眠时间、孕期经常吃高热量食物、血红蛋白、甘油三酯、血清铁蛋白及孕早期空腹血糖水平。李金金等[18]研究表明，GDM的发生与孕妇年龄、孕前BMI、糖尿病家族史密切相关；成德翠等[19]研究也表明，高龄、肥胖、孕早期体重增长、一级亲属糖尿病家族史是GDM发生的危险因素。

本研究显示高龄产妇(年龄≥35)GDM的发生率为36.64%。但本研究提示 GDM的患病年龄逐渐年轻化，GDM中≤24岁患者占13.74%，25～29岁患者占21.37%，30～35岁患者占28.25%；这可能和现代年轻人久坐、熬夜、缺乏锻炼等不良生活习惯及高脂、高糖、高热量、营养过剩等不合理的饮食结构有关；本研究结果证实，GDM孕妇孕前缺乏运动、平均睡眠时间<7 h/d、孕期经常吃高热量食物的占比明显高于非GDM孕妇(P<0.05)。而这些不良生活习惯和不合理的饮食结构直接或间接导致肥胖。肥胖者脂肪细胞肥大，单位面积脂肪细胞上的胰岛素受体相对减少，细胞对胰岛素的敏感性降低，因而加重胰岛素抵抗，使孕妇空腹及餐后血糖均升高。有糖尿病家族史的孕妇发生GDM的风险高于无糖尿病家族史的孕妇。而且有GDM史的孕妇在之后的妊娠中更易发生GDM，国内外研究证实GDM史是预测GDM发生的重要因素[20-21]。高血压对GDM的发生存在重要的作用，有研究证实GDM和妊娠期高血压之间存在共同的病因基础[22]。妇产科学教科书将巨大儿史、PCOS史、流产史、死胎史等列为GDM的诱发因素，但本文PCOS、流产史、死胎史在GDM组与非GDM组之间差异无统计学意义，可能原因是PCOS、流产史、死胎史的例数较少，因此在本文中PCOS、流产史、死胎史并没有影响GDM的发生。而有巨大儿史的孕妇在GDM组的比率明显高于非GDM组，可能原因是分娩出巨大儿的产妇本身存在肥胖、营养过剩，而这些原因使体内胰岛素抵抗、胰岛素敏感性降低，进而容易发生GDM。GDM孕妇的甘油三酯水平明显高于非GDM孕妇，相关研究表明胰岛素抵抗和2型糖尿病患者往往有脂质和脂蛋白异常，包括甘油三酯升高[23]；因此监测孕妇妊娠期的血脂水平对预测GDM的发生具有重要的临床意义。血清铁蛋白是反映机体内储存铁的指标，近年来相关研究表明孕早期高铁蛋白、糖化血红蛋白与GDM的风险显著相关[24-25]；因此监测孕妇妊娠期的血清铁蛋白、血红蛋白水平对预测GDM的发生具有重要的临床意义。

本研究根据得到的13个危险因素建立预测GDM发生风险的列线图模型，经ROC 曲线和H-L 拟合优度检验结果表明，该预测模型具有较优的区分度和校准度；AUC=0.988(95%CI：0.979-0.995)，敏感度和特异度分别为96.5%、93.1%，Hosmer-Lemeshow拟合优度检验χ2=3.669(P=0.886>0.05)。在临床应用中，可将风险因素对应的分数相加得出总分，通过总分判断GDM发生风险。

综上所述，年龄越大、孕前BMI越高、有糖尿病家族史、有GDM史、有巨大儿史、孕前缺乏运动、患高血压、平均睡眠时间<7 h/d、孕期经常吃高热量食物、血红蛋白、甘油三酯、血清铁蛋白、孕早期空腹血糖升高为GDM发生的独立危险因素(P<0.05)。依据GDM发生的重要风险因素构建了直观、个性化的GDM发生风险预测模型，经验证该预测模型具有较好的区分度和准确度，有助于临床医护人员或孕妇判断GDM发生风险，并制定针对性的预防措施，降低孕妇GDM的发生率。