小剂量阿司匹林在子痫前期高危患者中的应用效果及可能机制探讨

张琚芳,吴菲菲,朱启英*

子痫前期作为一种多机制、多通路致病性疾病，发病率高达9.4%～10.4%，是导致我国孕产妇和围生儿发病率、死亡率增高的主要原因，子痫发病后极难处理，主要治疗方案为终止妊娠[1-3]。因此早期监测、干预以预防子痫已成为临床研究重点。既往研究表明，子痫与凝血功能改变、血管内皮细胞受损等有关，胎盘及母体血液循环中抗血管生成因子、促血管生成因子存在平衡移动，子痫前期患者可见抗血管生成因子可溶性血管内皮细胞生长因子受体1(soluble vascular endothelial growth factor receptor-1,sFlt-1)升高，促血管生成因子胎盘生长因子(placental growth factor,PLGF)下降[4-5]。阿司匹林为现阶段临床应用较广的解热镇痛药物，可通过影响孕妇体内环氧合酶形成进而控制血栓素形成，以改善血管痉挛状态，对预防高危人群子痫前期的发生有一定作用[6]。本研究拟对其作用机制中对凝血四项和sFlt-1、PLGF、sFlt-1/PLGF比值的影响进行研究，为临床推广应用小剂量阿司匹林预防子痫前期进一步提供依据。具体分析如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2019年6月至2020年5月新疆医科大学第一附属医院孕12～16周有子痫前期高危因素的孕妇和正常孕妇分别作为观察组和对照组，各30例。

1.2 选取标准

1.2.1 纳入标准 观察组符合《中华妇产科学》中子痫前期高危因素标准[7]，至少符合以下一项高危因素：年龄≥40岁、子痫前期病史、子痫前期家族史、初次产检时体质量指数(body mass index，BMI)≥35 kg/m2、多胎妊娠、抗磷脂抗体阳性以及合并高血压、糖尿病等；对照组为同时期产检的同孕周时间段的无子痫前期高危因素孕妇。所有孕妇均知情本研究并签署同意书。

1.2.2 排除标准 伴有严重精神疾病；伴有胎盘前置、先兆流产、胎盘早剥等妊娠并发症；合并慢性肾炎等内科并发症；过敏体质者；伴有重症肌无力者；意识障碍无法配合调研者；合并风湿免疫系统疾病者。

1.3 方法

两组均建立健康档案，对孕12～16周发现的子痫前期高危因素患者予以小剂量阿司匹林(石家庄市协和药业有限公司，国药准字：H13024129)治疗，口服，75 mg/d，连续服用至终止妊娠前；正常孕妇不进行特殊干预。

1.4 观察指标

① 比较两组凝血四项指标和血栓弹力图参数。选用四川瑞琦科技有限责任公司CDRICH 2 mL真空采血管，对照组于入院后，研究组于小剂量阿司匹林治疗前采集空腹静脉血2 mL，采用STAGOE公司全自动血凝仪检测，记录凝血酶原时间(prothrombin time,PT)、凝血酶时间(thrombin time,TT)、纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)等凝血指标。选用型号CFMS LEPU-8800血栓弹力图仪(购自北京乐普医疗科技有限责任公司)获取血栓弹力图参数，包括反应时间(reaction time,R)、凝血酶形成时间(thrombin formation time,K)、最大振幅(maximum amplitude,MA)、纤维蛋白凝块形成及加固速率(fibrin clot formation and reinforcement rate,α角)、凝血综合指数(coagulation index,CI)。

② 比较观察组干预前后凝血四项和血栓弹力图参数。

③ 比较观察组干预前后血清sFlt-1、PLGF、sFlt-1/PLGF比值。分别于干预前后取肘静脉血3 mL，静置1 h，以2 000 r/min转速(半径8 cm)离心10 min取血清，保存于-80℃冰箱待测；应用ELISA法测定血清中sFlt-1、PLGF的浓度，计算sFlt-1/PLGF比值。

④ 分析sFlt-1、PLGF、sFlt-1/PLGF与凝血功能的相关性。

⑤ 分析子痫前期发病的影响因素。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 两组一般资料比较

两组年龄、孕次比较差异无统计学意义(P>0.05)，两组在收缩压、舒张压、初次产检时BMI、血小板计数方面比较，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表1。

2.2 两组凝血四项和血栓弹力图比较

观察组PT、APTT、TT、R、K低于对照组，FIB、MA、α角、CI高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表2。

2.3 观察组干预前后凝血四项和血栓弹力图参数比较

观察组干预后PT、APTT、TT、R、K高于干预前，FIB、MA、α角、CI低于干预前，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表3。

2.4 观察组干预前后血清sFlt-1、PLGF、sFlt-1/PLGF比值比较

观察组干预后sFlt-1、sFlt-1/PLGF比值较干预前低，PLGF较干预前高，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表4。

2.5 sFlt-1、PLGF、sFlt-1/PLGF与凝血功能相关性

干预后子痫前期高危患者PLGF与PT、APTT、TT、R、K呈正相关关系，与FIB、MA、α角、CI呈负相关关系(P<0.05)；sFlt-1、sFlt-1/PLGF与PT、APTT、TT、R、K呈负相关关系，与FIB、MA、α角、CI呈正相关关系(P<0.05)，详见表5。

2.6 子痫前期相关影响因素分析

60例孕妇经随访有12例发生子痫前期。经Logistic回归分析可知，收缩压、舒张压、初次产检时BMI、PT、APTT、R、K、FIB、TT、MA、α角均为子痫前期发生影响因素(P<0.05)，详见下页表6。

表1 两组一般资料比较

表2 两组凝血四项和血栓弹力图比较

表3 观察组干预前后凝血四项和血栓弹力图参数比较

表4 观察组干预前后血清sFlt-1、PLGF、sFlt-1/PLGF比值比较

表5 sFlt-1、PLGF、sFlt-1/PLGF与凝血功能相关性(r/P值)

表6 子痫前期相关影响因素分析

3 讨论

子痫前期发生于孕期，伴随新发高血压、蛋白尿等多系统紊乱，可能产生不良妊娠结局，导致母体和胎儿发病率、死亡率增加[8-9]。子痫前期发病机制较为复杂，虽已有大量研究涉及子宫血流超声[10]、凝血功能[11]等预测指标，但仍缺乏完善的预警机制为临床预测提供客观依据。

研究发现，同健康非孕妇女性相比，正常晚期妊娠女性血液多处于高凝状态，以利于产后止血，但也可导致晚期妊娠女性处于易栓状态[12]。血栓弹力图可模拟人体内环境中凝血-纤溶动态过程，通过检测R、K、MA、CI、α角可动态评估凝血级联反应、血小板等对血浆因子活动的影响，真实全面地反映人体内凝血状态[13]。本研究结果显示，观察组PT、APTT、TT、R、K低于对照组，FIB、MA、α角、CI高于对照组(P<0.05)。分析其原因，子痫前期孕妇病理基础为全身小动脉收缩痉挛，机体处于高凝状态，大量凝血因子释放导致血液粘稠度提高、血管内皮细胞损伤，可造成胎盘缺血、缺氧现象，凝血四项及血栓弹力图发生显著异常[14]。上述研究提示，凝血功能可能在子痫前期发病中发挥重要作用，通过干预凝血功能或可控制其发病风险。

WTO推荐高危孕妇于妊娠12周后采用阿司匹林75 mg/d进行药物干预[15]。但对于子痫前期孕妇在妊娠期间应用阿司匹林是否可降低疾病风险，以及具体作用机制仍需大量研究论证。本研究采用75 mg/d的小剂量阿司匹林应用于孕12～16周发现的子痫前期高危因素患者，观察其对子痫前期预防效果及可能机制，结果显示，观察组干预后PT、APTT、TT、R、K高于干预前，FIB、MA、α角、CI低于干预前，说明阿司匹林可改善子痫前期高危患者凝血状态。分析其机制：① 小剂量阿司匹林可通过抑制环氧酶活性，诱导血浆血栓素A2(thromboxane A2,TXA2)和前列环素之间平衡转换，抑制TXA2形成、减少血小板激活，进而在平衡血管舒缩、抑制血小板聚集方面发挥积极作用[16]。② 通过抑制环氧酶活性，减少诸多炎症因子及炎症介质产生，预防子痫前期发生[17]。③ 小剂量阿司匹林还可通过抑制纤维结合蛋白和减少血浆抗凝血酶Ⅲ生成，发挥降低血液高凝状态作用，以达到促使胎盘功能恢复正常、预防子痫前期发生的作用[18]。研究发现，同正常孕妇相比，子痫前期孕妇补体系统激活因子呈高表达[19]，补体系统激活可介导血管生成因子异常表达，在子痫前期发病机制中具有重要作用。近年来，sFlt-1、PLGF浓度变化对子痫前期产生影响的相关研究较多，PLGF属于血管内皮生长因子，sFlt-1是具有酪氨酸激酶活性的糖蛋白，有研究表明，子痫前期孕妇体内sFlt-1分泌过多导致PLGF浓度降低，引起内皮功能障碍，子痫前期患者血清中sFlt-1呈高表达，PLGF呈低表达[20-21]。本研究结果显示，观察组sFlt-1、sFlt-1/PLGF比值较干预前降低，PLGF较干预前升高，可见75 mg/d阿司匹林可显著下调sFlt-1及上调PLGF分泌水平，且干预后子痫前期高危患者sFlt-1、PLGF、sFlt-1/PLGF与凝血功能指标密切相关，逆转子痫前期病理血清对sFlt-1、PLGF表达调控，改善子痫前期孕期血清诱导的病理损伤可能为阿司匹林的作用机制之一。此外，本研究经Logistic回归分析，收缩压、舒张压、初次产检时BMI、PT、APTT、R、K、FIB、TT、MA、α角均为子痫前期发生影响因素，临床可针对上述影响因素开展妊娠期常规检查，对于检查结果异常者需预防子痫前期发生，但上述凝血功能相关指标对子痫前期的具体预测价值仍需进一步探究。

综上所述，子痫前期高危患者凝血功能存在异常，其sFlt-1、PLGF、sFlt-1/PLGF比值与凝血功能相关指标显著相关，阿司匹林可能通过调控sFlt-1、PLGF、sFlt-1/PLGF表达改善孕妇凝血功能，为临床子痫前期的防治提供参考依据。