白细胞介素-17抑制剂治疗中重度斑块状银屑病的效果及安全性网状meta分析

熊稳稳，苗青，汤婷

（郑州大学第一附属医院皮肤科，河南 郑州 450052）

银屑病是一种遗传与环境共同作用诱发的、免疫介导的慢性、复发性、炎症性疾病［1］，在亚洲国家发病率较低，约为0.4%［2］，最常见的类型为斑块状银屑病［3］，临床表现为对称分布的境界清楚的红斑，上覆银白色鳞屑［4］，其中中重度斑块状银屑病对患者社会生活及身心健康产生巨大的影响［5］。近年来研究发现白细胞介素-17A（interleukin-17A，IL-17A）在银屑病发病中起到重要的作用［6-7］，根据此机制研究出的IL-17抑制剂在治疗中重度斑块状银屑病时表现出显著的效果。目前，临床治疗中重度斑块状银屑病的IL-17抑制剂有3种：司库奇尤单抗、依奇珠单抗、布罗达单抗。本研究通过网状meta分析评估IL-17抑制剂治疗中重度斑块状银屑病的效果及安全性，为生物制剂的使用提供更多循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 数据库的检索及检索策略计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library三大英文数据库以及中国知网、万方数据库、维普中文期刊全文数据三大中文数据库。检索日期选择2000年1月1日至2020年12月30日。英文检索词为：“Interleukin-17”“IL-17”“Anti-IL-17”“Anti-interleukin-17antibody”“Anti-IL-17 inhibitor”“Secukinumab”“Brodalumab”“Ixekizumab”“Psoriasis”“Random”“Controlled clinical trial”“Randomized”；中文检索词为：“白细胞介素-17”“白介素-17”“白介素-17拮抗剂”“抗IL-17抗体”“抗白细胞介素-17抗体”“苏金单抗”“司库奇尤单抗”“艾克珠单抗”“依奇珠单抗”“布罗达单抗”“银屑病”“随机”。

1.2 文献的纳入和排除标准纳入标准：（1）研究对象为临床诊断为中重度斑块状银屑病的患者，年龄≥18岁；（2）干预措施为3种已获批用于治疗中重度斑块状银屑病的IL-17抑制剂（司库奇尤单抗、依奇珠单抗、布罗达单抗），对照措施为安慰剂或与IL-17抑制剂其中1种或多种有直接对比的其他生物制剂，疗程≥12周；（3）结局指标为银屑病皮损面积和严重指数（psoriasis area and severity index，PASI）较基线相比下降75%，即PASI75、PASI100、不良反应发生率；（4）研究类型为IL-17抑制剂治疗银屑病效果和（或）安全性比较的临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCTs）。排除标准：（1）重复发表；（2）试验设计存在明显缺陷；（3）结局指标及其他数据不完整或联系作者后仍无法获取；（4）综述、动物实验、病例报告、meta分析及非RCT类文章。

1.3 资料提取及文献质量评价由2名研究员独立阅读纳入研究的文献并提取信息，如有分歧，第3位研究员介入后讨论决定。提取内容包括第一作者、发表年限、发表期刊、各组样本量、年龄、性别比、基线PASI评分、病程、干预措施、纳入研究的质量、研究结果等。采用Cochrane协作网偏倚风险评估工具［8］对纳入的研究进行质量的评估。

1.4 统计学方法采用Stata 16.0软件对数据进行网状meta分析，并绘制网状证据图，采用风险比（risk ratio，RR）及其95%置信区间（confidence interval，CI）对结局变量进行评估。通过概率累计排序面积（surface under the cumulative ranking，SUCRA）对各个治疗措施的效果及安全性进行排序。通过计算不一致因子（inconsistency factors，IF）及其95%CI评价各证据网络图的闭合环是否一致，通过回执漏斗图对发表偏倚进行评估。

2 结果

2.1 文献检索流程及检索结果根据检索策略通过数据库检索出2 482篇文献，其中英文2 080篇，中文395篇，通过阅读检索到的系统评价和相关文献补充了7篇文献，经过筛选后，共纳入18篇文献，文献检索流程及检索结果见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征及质量评价纳入的18篇文献含21项RCTs，共14 863名斑块状银屑病患者，研究中共使用司库奇尤单抗、依奇珠单抗、布罗达单抗、依那西普、优特克单抗、古塞奇尤单抗6种生物靶向药物，其中司库奇尤单抗、依奇珠单抗、布罗达单抗作为干预组，依那西普、优特克单抗、古塞奇尤单抗作为阳性对照。司库奇尤单抗分为低剂量组（150 mg）与高剂量组（300 mg），依奇珠单抗分为低频组（80 mg Q4W）与高频组（80 mg Q2W），布罗达单抗分为低剂量组（140 mg）与高剂量组（210 mg）。加上安慰剂共计10种治疗措施。纳入研究的文献基本特征见表1，文献质量评价见图2。

图2 文献的质量评价

表1 纳入研究的基本特征

表1 纳入研究的基本特征

2.3 网状证据图将6种药物不同剂量及1种安慰剂共10种治疗措施纳入研究。见图3。

图3 10种治疗措施的网状证据图

2.4 疗效性网状meta分析以PASI75为疗效评分时，高剂量组及高频组疗效优于低剂量组及低频组（P＜0.05），IL-17抑制剂均优于依那西普组及安慰剂组（P＜0.05）。依奇珠单抗高频组（80 mg，每2周1次）优于司库奇尤单抗低剂量组（150 mg）、依那西普组及优特克单抗组（P＜0.05）；布罗达单抗高剂量组（210 mg）优于司库奇尤单抗低剂量组（150 mg）、依那西普组及优特克单抗组（P＜0.05）；其余治疗措施间两两比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见图4。

图4 PASI75的网状meta分析

以PASI100为疗效评分时，干预组疗效优于安慰剂组（P＜0.05），高剂量组及高频组疗效均优于低剂量组及低频组（P＜0.05）。布罗达单抗低剂量组（140 mg）疗效优于依那西普组、司库奇尤单抗低剂量组（150 mg）及优特克单抗组（P＜0.05），布罗达单抗高剂量组（210 mg）疗效优于依那西普组、司库奇尤单抗高剂量组（300 mg）、司库奇尤单抗低剂量组（150 mg）及优特克单抗组（P＜0.05）。见图5。

图5 PASI100的网状meta分析

2.5 安全性网状meta分析网状meta分析结果显示，司库奇尤单抗低剂量组（150 mg）、依奇珠单抗组（80 mg，每2周或每4周1次）、布罗达单抗高剂量组（210 mg）与安慰剂相比不良反应发生率高，差异有统计学意义（P＜0.05）；依奇珠单抗较司库奇尤单抗及布罗达单抗不良反应发生率较高（P＜0.05），其余两两对比差异无统计学意义（P＞0.05）；布罗达单抗组不良反应发生率较依那西普组低（P＜0.05），依奇珠单抗组及司库奇尤单抗组不良反应发生率与依那西普组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见图6。

图6 不良反应发生率的网状meta分析

2.6 SUCRA排序结果以PASI75为疗效评分时，疗效由高到低为：依奇珠单抗高频组（80 mg，每2周1次）＞布罗达单抗高剂量组（210 mg）＞古塞奇尤单抗组＞司库奇尤单抗高剂量组（300 mg）＞依奇珠单抗低频组（80 mg，每4周1次）＞优特克单抗组＞布罗达单抗低剂量组（140 mg）＞司库奇尤单抗低剂量组（150 mg）＞依那西普组＞安慰剂组。以PASI100为疗效评分时，疗效由高到低为：布罗达单抗高剂量组（210 mg）＞依奇珠单抗高频组（80 mg，每2周1次）＞依奇珠单抗低频组（80 mg，每4周1次）＞布罗达单抗低剂量组（140 mg）＞司库奇尤单抗高剂量组（300 mg）＞古塞奇尤单抗组＞优特克单抗组＞司库奇尤单抗低剂量组（150 mg）＞依那西普组＞安慰剂组。见表2。

表2 各治疗方案疗效性SUCRA排序结果

不良反应发生风险由高到低为：依奇珠单抗高频组（80 mg，每2周1次）＞依奇珠单抗低频组（80 mg，每4周1次）＞依那西普组＞司库奇尤单抗低剂量组（150 mg）＞布罗达单抗高剂量组（210 mg）＞司库奇尤单抗高剂量组（300 mg）＞布罗达单抗低剂量组（140 mg）＞古塞奇尤单抗组＞优特克单抗组＞安慰剂组。见表3。

表3 各治疗方案安全性SUCRA排序结果

2.7 不一致性检验PASI75的IF值为0.01～0.66，95%CI下限均为0；PASI100的IF值为0.03～0.48，95%CI下限均为0；不良反应发生率的IF值为0.01～0.37，95%CI下限均为0，提示各闭环研究一致性较好，真实性较高。见图7、8、9。

图7 PASI75的不一致性检验结果

图8 PASI100的不一致性检验结果

图9 不良反应发生率的不一致性检验结果

2.8 发表偏倚PASI75的漏斗图（图10A）提示存在一定发表偏倚，且不除外存在小样本效应；PASI100的漏斗图（图10B）及不良反应发生率漏斗图（图10C）提示发表性偏倚的存在较小，但不除外存在小样本效应。见图10。

图10 比较-校正漏斗图

3 讨论

银屑病的传统治疗包括局部外用药物、物理疗法及系统药物治疗等，中重度斑块状银屑病往往需要系统药物治疗，如阿维A、环孢素等，才能达到理想的皮损清除率，但副作用较大，不良反应发生率高，且病情反复迁延不愈［9］。近年来，生物制剂被批准用于治疗中重度斑块状银屑病，临床使用中表现出起效快、不良反应少、疗效良好且作用时间持久的特点，临床反馈较好，为银屑病患者提供了较优质的治疗方案。既往对银屑病生物制剂的疗效及安全性的meta分析多局限于单个生物制剂与其他生物制剂或安慰剂的两两比较［10］。本研究通过网状meta分析，进一步对IL-17抑制剂的疗效及安全性进行分析，为其临床应用提供循证医学证据。

本研究共纳入21项RCTs，总随访时长为12～52周，均为随机、双盲、多中心的临床试验。对纳入文献进行风险偏倚评估，其中4项研究为“高风险偏倚”，存在分配隐藏、实施偏倚、检测偏倚，其余研究为低偏倚风险或不明风险。网状mete分析提示本研究纳入的9项治疗措施疗效均优于安慰剂，其中IL-17抑制剂各分组疗效均优于依那西普组。以PASI75为疗效评分时，依奇珠单抗高频组（80 mg，每2周1次）及布罗达单抗高剂量组（210 mg）较依那西普、优特克单抗、古塞奇尤单抗疗效优；以PASI100为短期疗效评分时，布罗达单抗高剂量组（210 mg）疗效较好；PASI75、PASI100作疗效评分均提示IL-17抑制剂高剂量组及高频组疗效均优于低剂量组及低频组，这与Xiong等［11］关于司库奇尤单抗治疗斑块状银屑病的meta分析结果及范小冬［12］关于布罗达单抗治疗斑块状银屑病的meta分析的结果一致。本研究加入了近2 a的相关RCTs，增加了新的结局指标PASI100的相关研究，更有力地为该结论提供了循证医学证据。SUCRA排序结果表明依奇珠单抗高频组（80 mg，每2周1次）在以PASI75为短期疗效评分时表现出较为显著的优势，这可能与依奇珠单抗为IgG4单克隆抗体有关，IgG4单克隆抗体较IgG1单克隆抗体具有更高的生物活性及更强的抗炎活性［13-14］；在以PASI100为短期疗效评分时布罗达单抗高剂量组（210 mg）表现出较好的疗效，这可能与布罗达单抗的靶点为IL-17A受体有关，布罗达单抗选择性的与IL-17AR 结合，抑制IL-17A、IL-17 F、IL-17 C、IL-17A／F异源二聚体、IL-25等多种细胞因子的生物活性作用较其他IL-17抑制剂作用更加广泛［15］，在其他IL-17抑制剂治疗失败后，使用布罗达单抗治疗也表现出较好的效果［16］。

临床研究中IL-17抑制剂常见不良反应有上呼吸道感染、中性粒细胞减少、炎性肠病、肝炎等，其中炎性肠病的发生率与依奇珠单抗关系已被证实［17］。本研究中安全性网状meta分析显示IL-17抑制剂不良反应发生率均高于安慰剂，但与依那西普组比较，依奇珠单抗组及司库奇尤单抗组不良反应发生率并无较高风险，布罗达单抗组较依那西普组不良反应发生率更低。不良反应发生率SUCRA排序从高到低为：依奇珠单抗高频组（80 mg，每2周1次）、依奇珠单抗低频组（80 mg，每4周1次）、依那西普组、司库奇尤单抗低剂量组（150 mg）、布罗达单抗高剂量组（210 mg）、司库奇尤单抗高剂量组（300 mg）、布罗达单抗低剂量组（140 mg）、古塞奇尤单抗组、优特克单抗组、安慰剂组。结合网状meta分析结果显示，IL-17抑制剂与依那西普和古塞奇尤单抗治疗相比不良反应发生率未增加。此外，本研究结果显示IL-17抑制剂的不良反应发生率与剂量或使用频率无关。本研究纳入的样本量较小，存在一定程度的小样本效应及发表偏倚，部分研究随访时间较短，缺乏更长期、更充分的临床数据来验证IL-17抑制剂在临床使用中的疗效与安全性。

综上所述，IL-17抑制剂在治疗中重度斑块状银屑病的效果方面具有巨大的优势且安全性较好，但临床使用IL-17抑制剂前仍应该完善传染病、T细胞斑点试验、炎性肠病等相关检查，定期复查相关指标，确保长期使用的安全性。