全肺灌洗治疗肺泡蛋白沉积症1例并文献复习

李雅静，柴燕玲

(昆明医科大学第二附属医院呼吸与危重症医学二科，云南 昆明 650000)

肺泡蛋白沉积症(PAP)是一种罕见的肺部疾病，发病率大概为1/200万，该病主要是由于肺泡蛋白沉积于肺泡，造成肺泡内气体交换障碍，患者主要表现为进行性呼吸困难、咳嗽等呼吸道症状。目前针对PAP的治疗方法主要有全肺灌洗、粒细胞-集落细胞刺激因子(GM-CSF)雾化吸入，其中全肺灌洗是治疗PAP最为有效的方法。现报道本院1例经支气管镜下全肺灌洗治疗的PAP患者，以提高对全肺灌洗治疗PAP的全面认识和诊疗质量。

1 临床资料

1.1病历资料 患者，男，因“呼吸困难5个月，加重1周”入院，无发热、咳嗽、咳痰、胸闷、胸痛、咯血等不适，发病后未予以诊治。近1周患者诉吸烟、饮酒后上述症状加重，于当地医院就诊，予以抗感染等治疗后症状无缓解，为进一步诊治来本院就诊。入院后生命体征平稳，口唇微绀。心、肺、腹查体未见异常。入院后查血气pH值7.43，动脉二氧化碳分压(PaCO2) 34 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，动脉氧分压(PaO2)57 mm Hg，碳酸氢根(HCO3-)22.6 mmol/L。血细胞分析：血红蛋白(Hb)214 g/L。肿瘤标志物：糖类抗原125(CA125)27.11 U/mL，CA-153 147.58 U/mL，癌胚抗原(CEA)9.88 ng/mL，CYFRA-211 29.05 ng/mL。生化全套：总胆固醇6.96 mmol/L，甘油三酯6.12 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇 4.26 mmol/L。血培养、痰培养、血细胞沉降率、涂片查抗酸杆菌、凝血功能、免疫球蛋白、类风湿相关测定、抗核抗体、抗ANA+抗双链DNA、ANCA、抗GBM、呼吸道感染病原体IgM九联检、G实验+GM实验均未见异常。诊断：病理结果示大部分肺泡腔中见粉染蛋白样物沉积、冲洗液见蛋白性物质沉积(图1、2)，再结合患者症状、影像学表现，明确诊断为PAP。

A.肺穿刺活检银染(+);B.肺穿刺活检PAS染色(+)。

1.2治疗方法 患者取仰卧位，根据文献[1]，予患者咪达唑仑0.1 mg/kg,丙泊酚1 mg/(kg·h),维库溴铵2 mg,芬太尼0.4 μg/kg,琥珀胆碱1～2 mg/kg诱导麻醉，丙泊酚1～3 mg/(kg·h),持续微量泵注。芬太尼术中每60分钟追加0.05～0.10 mg,拔管前30 min减量为0.025 mg,维库溴铵每隔25～30 min追加2～4 mg维持麻醉。全麻下插入Robertshaw左主双腔支气管导管，电子支气管镜下确定导管的位置。确定两肺完全分离后，让两肺同时吸入100%氧气10～15 min以驱出肺内氮气。

A.肺泡灌洗液PAS(+);B.肺泡灌洗液D-PAS(+)。

灌洗方法参照《大容量全肺灌洗术医疗护理常规及操作规程》[2]将灌洗侧的气管插管与一三通管相接，三通管的两端分别接输液装置及吸引装置，一端作为进水管,另一端作为排出引流管,用2把血管钳将两侧皮管夹闭,备用。将35～37 ℃生理盐水溶液装入吊瓶内,灌洗液瓶悬挂于高于腋中线50 cm(根据所需压力调整灌洗液瓶高度),引流瓶置于腋中线下60 cm,将进水通路打开后,灌注生理盐水进一侧肺部,同时将出水通路夹住,将1 000 mL液体灌入后,将进水通路夹闭,留置2 min后打开出水通路,利用虹吸与重力使灌入液体自然引流,每次灌洗直至引流液清澈透明接近灌洗液时即停止灌洗，本例患者采用分期灌洗，2次灌洗间隔14 d，先灌洗左侧肺，共灌洗10次，每次灌洗量1 000 mL，14 d后用相同方法灌洗右侧肺。共灌洗10次，每次灌洗量1 000 mL。

患者在灌洗过程中生命体征平稳，术中体温波动于35～36 ℃，心率波动于77～108次/分，收缩压波动于85～132 mm Hg，舒张压波动于50～88 mm Hg，脉搏血氧饱和度(SpO2)波动于80%～98%，灌洗过程顺利，术后未出现明显低氧、肺水肿等不良反应。

1.3观察指标 患者肺泡灌洗前可见两肺野对称分布的实变和毛玻璃影，呈地图样改变(图3)。行左肺灌洗后复查胸部CT(图4)示，左肺病变较前减轻。行右肺灌洗后复查胸部CT(图5)示，右肺病变较前无明显变化，但患者症状有所改变。

图3 患者灌洗前胸部CT

图4 左肺灌洗后复查胸部CT

图5 右肺灌洗后复查胸部CT

1.4治疗前后患者症状、MRC评级及血气、肺功能指标变化 患者行全肺灌洗术后1个月返院复诊，诉呼吸困难较灌洗前明显好转，灌洗前mMRC评级为3级，灌洗后mMRC评级为1级。治疗后患者PaO269 mm Hg、PaCO236 mm Hg、用力肺活量3.02 L。

2 讨 论

PAP是一种罕见的呼吸系统疾病，是由于肺泡蛋白清除异常，蛋白沉积于肺泡内从而导致各种呼吸症状，如进行性呼吸困难、咳嗽或全身症状，如疲劳和(或)体重减轻等，影像学表现为磨玻璃影、小叶间隔增厚及典型的地图征、铺路石征。根据发病机制可分为原发性、继发性及先天性，原发性包括自身免疫性和遗传性，其中自身免疫性最为常见，占PAP的90%,自身免疫性PAP是由于抗GM-CSF自身抗体(GMAbs)导致的GM-CSF信号障碍，巨噬细胞和中性粒细胞激活异常，导致表面活性物质清除受损，进而导致表面活性物质积累。继发性PAP主要是由各种影响巨噬细胞数量和功能的潜在因素引起的，常见于血液系统疾病，但目前也有报道其与免疫抑制剂、恶性肿瘤、慢性炎症或有毒物质环境暴露有关。先天性PAP是由于编码表面活性剂蛋白或参与表面活性剂生产的蛋白的基因突变，表面活性剂功能失调，不能发挥其生理作用。还有少数患者PAP病因无法明确[3]。目前针对PAP的流行病学特点尚缺乏研究，在日本和美国进行了大规模的人口研究后，测定总体流行率约为7/100万[4-5]。

缓慢进展的非特异性呼吸系统症状的临床表现与典型的胸部CT表现相结合，应考虑诊断为PAP。PAP患者除了乳酸脱氢酶水平经常偏高之外，大多数常规实验室检测通常在正常范围内，自身免疫性PAP患者血清可检测到抗GM-CSF抗体。近年来有研究发现，PAP患者血脂水平及肿瘤标志物相应升高[6]。本例患者胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白胆固醇升高，肿瘤标志物中CEA、CYFRA21-1也有所升高，与研究结论相符合。本例患者由于长期缺氧还出现了高血红蛋白症。

纤维支气管镜是明确诊断PAP的第一步，肺泡灌洗液呈现不透明和乳白色，通常有大量的沉积物。PAP诊断的“金标准”是组织学检查发现肺泡内有PAS染色阳性的蛋白质样沉积物，并结合阿辛蓝染色阴性及HE染色等排除其他能引起PAS染色阳性的疾病[7]。

PAP的治疗方法常取决于患者的发病形式及疾病严重程度，目前临床上的常用方法包括以下几种。(1)全肺灌洗：是目前原发性PAP和某些继发性PAP的标准治疗，目前全肺灌洗技术尚未标准化，现在国内全肺灌洗操作多参考《大容量全肺灌洗术医疗护理常规及操作规程》[2]进行。目前随着支气管镜的普及及技术的成熟，支气管肺泡灌洗对于大多数三甲医院来说都是一种易于实施的治疗方法。且相比较于药物治疗，肺泡灌洗更加得有效直接，对于中重度PAP患者的症状具有直接改善作用，如本例患者经全肺灌洗治疗后呼吸困难症状明显缓解，生活质量得到明显提高。有研究显示，全肺灌洗术得到推广应用后,80%的PAP患者获得明显的改善,10%～15%的PAP患者症状进行性加重,大部分死于低氧血症、继发肺部感染或肺纤维化。因此,PAP的预后主要取决于是否早期诊断和及时行规范化的肺泡灌洗[8]。然而全肺灌洗作为目前PAP的标准治疗，虽然可以直接有效地缓解症状，但仍然存在许多局限性：首先，全肺灌洗并未针对病因进行治疗，因此多数患者可能需要进行多次全肺灌洗才能达到缓解，据BONELLA等[9]的研究 ，频繁吸烟者平均需要5次全肺灌洗治疗才能达到缓解，而非吸烟者平均也需要2.4次才能达到缓解，这对许多患者造成了沉重的经济及心理负担。其次，全肺灌洗是一个需要患者在全麻的状态下进行的有创操作，虽然目前支气管镜技术及麻醉插管技术都已较为成熟，但也不可避免地产生一些并发症，如术后低氧血症、肺水肿、气胸、皮下肺气肿、头痛、发热、惊厥、肺炎、插管脱位(伴对侧漏)和插管时间延长等。并且全肺灌洗对于有细菌性肺炎的患者，还可能进一步增加播散性感染和败血症的风险[10]。(2)药物及其他治疗：外源性补充GM-CSF[11]、他汀类药物、利妥昔单抗、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARγ)激动剂(如吡格列酮)[12]及造血干细胞基因疗法[13]等目前均被应用于PAP的治疗。综上，目前针对PAP的治疗方法以全肺灌洗及外源性补充GM-CSF治疗为主，而对于重度PAP，仍以全肺灌洗为主，因为全肺灌洗能够以最快的速度缓解患者症状，而他汀类药物、利妥昔单抗、PPARγ虽然被证实在PAP的治疗中有效，但目前尚缺乏循证医学证据，仅作为辅助治疗使用。

在本例病例的诊疗过程中，有以下问题值得思考：首先，由于目前肺部感染的多样性，PAP影像学表现与病毒性肺炎、真菌性肺炎等难以鉴别，在陈露露等[14]的研究中发现，PAP首诊误诊率高达46.2%，最常见的误诊疾病是 “肺部感染”及“肺间质纤维化”。在本例病例中，患者初次就诊时就被误诊为肺部感染，这提示在PAP患者的初步诊断中，除了典型的影像学表现，还应更全面地结合患者的症状及其他实验室检查。本例患者慢性起病，无明显感染征象，影像学表现为广泛磨玻璃影，结合患者血脂及肿瘤标志物均升高，这些都提示了PAP的诊断。其次，在肺泡灌洗过程中，本例患者氧饱和度有一定程度的下降，由于本例患者基础情况较好，尚可耐受一定程度的低氧，而对于其他基础肺功能较差、持续低氧血症的患者，在有条件的情况下，或许可以考虑联合如体外膜氧合等治疗方式以降低患者的手术风险。

综上所述，PAP是一种较罕见的疾病，目前关于PAP的许多治疗方法尚缺乏大样本的研究，作为标准治疗的全肺灌洗也具有一定的局限性，如仅单次的灌洗无法完全控制病情，患者需反复多次进行灌洗，导致患者经济负担增加且灌洗并发症发生的风险升高，因此，目前关于PAP的治疗方法仍需进一步探究。