重组人生长激素辅助治疗特发性中枢性性早熟女童的效果

李华丽，孟 丽，王云伟

(濮阳市妇幼保健院生长发育科，河南 濮阳 457005)

中枢性性早熟(CPP)又称促性腺激素释放激素(GnRH)依赖性性早熟，以特发性中枢性性早熟(ICPP)常见，因下丘脑提前增加了GnRH的分泌和释放量，性腺轴功能被提前激活[1]，女童发病多于男童，女童在8岁前内外生殖器发育及第二性征出现，可导致骨骼成熟及闭合过早，继而导致女童的成年身高低于正常同龄人[2]，故在确诊后需尽早予以治疗。临床首选GnRH制剂亮丙瑞林抑制性激素的过度分泌[3]，但张淑英等[4]认为，单独应用亮丙瑞林难以平衡骨的平衡生长，可能造成生长速度过缓或不能有效抑制女童身高突增，治疗效果需进一步提高。重组人生长激素(rhGH)是由基因重组的大肠杆菌分泌型表达技术产生，其氨基酸含量、序列和蛋白质结构与人垂体分泌的生长激素完全一致，其辅助治疗ICPP，可能会进一步改善女童出现骨骼过早成熟。故本研究将探讨rhGH辅助治疗ICPP女童的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2019年4月至2020年4月本院收治的164例ICPP女童作为研究对象，按随机数字表法分为对照组和观察组，各82例。2组女童的年龄、乳房发育年龄、体重指数(BMI)对比差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究通过本院的伦理委员会批准，患者家属知情并签署同意书。纳入标准：首次确诊为ICPP[5]，性别为女；父母身高均正常，家族无矮小遗传史；骨龄超过年龄≥1年；有生长激素缺乏、生长速度下降等表现。排除标准：器质性障碍或骨骼发育不全；由外周性性早熟转变为中枢性性早熟；rhGH使用禁忌证；因服用其他药品或激素导致外源性性早熟。

表1 2组一般资料对比

1.2方法

1.2.1治疗方法 对照组应用亮丙瑞林(丽珠制药，3.75 mg，H20093852)治疗，每4周注射1次，每次100 μg/kg，皮下注射，可选择上臂、臀部或腹部为皮下注射部位，不得在同一部位注射，且注射针头不可插入血管内，严格监测女童的身体状况。观察组在对照组基础上应用rhGH(金赛制药，15 IU/3 mg，3 mL/瓶，S20150029)，推荐剂量为0.10～0.15 IU/(kg·d)，每日在睡前半小时皮下注射1次，治疗期间严格监测女童的血尿常规、肝肾功能、甲状腺功能、血糖及糖化血红蛋白等指标是否有异常波动，并给予相应的治疗。2组患儿均随访观察1年，要求女童按时复诊。均严格检测女童的机体状况，如女童出现以下任意一条：(1)骨龄(BA)显示12岁；(2)实际年龄与BA相差<1年；(3)治疗1年后身高与遗传靶身高接近，即可停药。

1.2.2观察指标 (1)性激素水平：于治疗前、治疗1年后，采集女童的空腹静脉血，应用全自动免疫分析仪(雅培I2000)测定雌二醇(E2)、促黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)水平。(2)生长情况：于治疗前、治疗1年后，采用Greulich-Pyle BA图谱进行测定BA，根据Bayley-Pinneru计算预测成年身高(PAH)变化。(3)第二性特征变化：于治疗前、治疗1年后，行超声检查，测量子宫与卵巢的长径、前后径和横径3个径线，计算子宫与卵巢体积(cm3)，体积计算公式均为：长径(cm)×左右径(cm)×前后径(cm)×0.523。

2 结 果

2.1随访结果 随访1年后，2组均有1例患者失访，最终2组分别纳入研究81例病例。

2.22组性激素水平对比 治疗1年后，2组的E2、LH、FSH水平对比，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 2组性激素水平对比

2.32组生长情况对比 治疗1年后，2组BA对比差异无统计学意义(P>0.05)；观察组的PAH高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 2组生长情况对比

2.42组第二性特征变化对比 治疗1年后，2组的子宫与卵巢体积对比差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 2组第二性特征变化对比

3 讨 论

ICCP在女童中发病较为常见，与性激素分泌异常相关。由于GnRH释放增多，性腺轴被提前激活，垂体分泌FSH、LH量增加，加速了女童的骨骼生长，导致骨骼提前融合，成年身高低于健康人[6]。GnRH制剂亮丙瑞林为临床指南推荐的治疗药物，其通过抑制垂体分泌促性腺激素，有一定延迟性腺发育的作用，但能抑制生长激素及血液中游离胰岛素生长因子-1的分泌，减缓骨骼生长速度，不利于改善PAH[7]。rhGH在临床上常用于治疗矮小症，郝利苹等[8]、陈立黎等[9]学者应用rhGH治疗儿童特发性矮小症的结果显示，其提高女童身高和生长速率远期的疗效和近期疗效均较好，rhGH可能会有助于改善ICCP女童的PAH。

既往研究表示，rhGH联合GnRH类似物改善真性早熟女童的骨生长发育效果优于单独应用GnRH类似物[10]，以及高宇等[11]应用GnRH类似物联合不同剂量的rhGH治疗ICPP的结果显示，中等剂量[0.18 IU/(kg·d)]改善女童生长发育的效果最佳。而本研究发现，治疗1年后，2组的E2、LH、FSH水平、BA、子宫与卵巢体积对比差异无统计学意义(P>0.05)，观察组的PAH高于对照组(P<0.05)，提示在亮丙瑞林基础上应用rhGH虽对改善ICPP女童的性激素、第二性征发育、BA无明显效果，但进一步证实了联合用药可增加女童的PAH。经分析，亮丙瑞林通过竞争性抑制作用促进GnRH与其特异性受体结合，抑制垂体-性腺轴，从而减少E2、LH、FSH的合成与分泌量，使得性腺发育暂停，影响卵巢功能，进而减慢骨骼的闭合，延长BA成熟时间和生长年限[12]。因成骨细胞中有生长激素受体，而rhGH与生长激素具有相同的作用，生长激素主要通过胰岛素生长因子-1发挥作用，可调节成骨细胞表面受体的表达发挥其对成骨相关标志基因表达和分泌的促进作用，影响成骨细胞的成骨和破骨功能，进而参与骨重建[13]。rhGH通过与成骨细胞中的生长激素受体结合发挥作用，同时促进胰岛素生长因子-1的合成间接促进骨形成，进而促进未分化骨髓基质细胞向成骨方向分化，促进骨生长[14]。rhGH可改善女童因应用GnRH导致的骨骼生长速度过慢，且不会影响GnRH延迟骨骼闭合作用，提高女童的PAH。因女童的性激素水平、第二性征发育和骨生长主要是由GnRH调控，rhGH对其无改善作用，故治疗1年后2组的性激素水平、第二性征及BA变化对比无差异。

综上所述，在亮丙瑞林基础上应用rhGH对改善ICPP女童的性激素、第二性征、BA发育无明显效果，但可提高PAH。