Capeox方案、mFOLFOX6方案化疗致结直肠癌患者心脏毒性的临床研究

李 权，冷 蔚，李 由，韩 华

(自贡市第一人民医院普外科，四川 自贡 643000)

结直肠癌作为消化道常见肿瘤，发病率位于恶性肿瘤的第3位。随着饮食习惯和生活环境等因素的变化，我国结直肠癌发病年龄逐渐变小，且局部晚期和转移性结直肠癌比例逐年升高。手术和辅助化疗是结直肠癌患者综合治疗常用方案，在控制患者病情发展、延长生命、提高生存质量方面起到了十分重要的作用。然而，化疗药物会导致可逆或不可逆心脏毒性[1]。目前，临床中常用的化疗方案有氟尿嘧啶联合奥沙利铂(mFOLFOX6)或卡培他滨联合奥沙利铂(Capeox)。但结直肠癌术后Capeox、mFOLFOX6等一线治疗方案仍存在不容忽视的心脏毒害作用。本研究分析了Capeox、mFOLFOX6 2种方案化疗致结直肠癌患者心脏毒性的影响因素。

1 资料与方法

1.1一般资料 前瞻性选取2017年1月至2020年11月本院结直肠癌患者186例，失访27例，最终纳入159例。纳入标准：(1)病理证实为结直肠癌；(2)年龄18～75岁；(3)术后行辅助化疗；(4)按照最新临床实践指南能行Capeox与mFOLFOX6化疗；(5)可按既定方案完成总疗程6个月化疗；(6)可按照既定方案进行辅助检查、随访。排除标准：伴有心血管疾病，化疗前常规十二导联心电图、心肌酶谱、肌钙蛋白异常。

1.2方法

1.2.1治疗方案 Capeox方案：第1天静脉输注奥沙利铂130 mg/m2，第1～14天，每天口服2次卡培他滨1 000 mg/m2，随后休息7 d，每3周重复。mFOLFOX6方案：第1天静脉输注奥沙利铂85 mg/m2，静脉输注亚叶酸钙400 mg/m2，静脉推注5-氟尿嘧啶400 mg/m2，然后每天静脉输注1 200 mg/m2，持续2 d(总量2400 mg/m2，输注46～48 h)，每2周重复。

1.2.2监测指标 记录患者性别、年龄、临床分期、心电图及心肌损伤指标。心电图改变包括窦性心动过速、窦性心动过缓、房性早搏、室性早搏等。心肌损伤指标包括肌酸激酶、肌钙蛋白、肌酸激酶同工酶。肌酸激酶正常参考值为18～198 U/L，肌钙蛋白水平大于或等于0.2 μg/L为升高，肌酸激酶同工酶正常参考值为0～25 U/L。化疗前、每周期化疗结束后均行常规十二导联心电图、心肌酶谱、肌钙蛋白检查，6周期化疗结束后定期复查，每2个月1次，直至第1次化疗后1年。

1.3统计学处理 应用SPSS26.0软件进行数据分析，计数资料以率或百分比表，组间比较采用χ2检验，采用非条件logistic回归分析化疗致心脏毒性的影响因素，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1不同化疗方案患者一般资料比较 不同化疗方案患者在性别、年龄、肿瘤临床分期方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

表1 不同化疗方案患者一般资料比较(n)

续表1 不同化疗方案患者一般资料比较(n)

2.2患者心电图及心肌损伤指标监测情况 159例患者中，ST-T改变、窦性心动过速、肌钙蛋白异常、肌酸激酶同工酶异常占比较高。见表2。

表2 患者心电图及心肌损伤指标监测情况(n=159)

2.3心电图和心肌损伤指标异常的单因素分析 不同化疗方案、年龄患者在心电图和心肌损伤指标异常方面比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。不同性别、肿瘤临床分期患者在心电图和心肌损伤指标异常方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 心电图和心肌损伤指标异常的单因素分析

续表3 心电图和心肌损伤指标异常的单因素分析

2.4心电图和心肌损伤指标异常影响因素的logistic回归分析 将化疗方案、年龄作为自变量，以异常心电图和心肌损伤指标为因变量进行多因素非条件logistic回归分析，结果显示，化疗方案、年龄与心电图和心肌损伤异常异常有相关性(P<0.05)。见表4。

表4 心电图和心肌损伤指标异常影响因素的logistic回归分析

3 讨 论

mFOLFOX6或Capeox组成的化疗方案是目前结直肠癌术后辅助化疗方案的一线方案[2]。近年来，在抗肿瘤综合治疗中，患者出现并发症的概率和死亡率均有所增加，其中心血管疾病的发生率及致死率位居第2位，仅次于肿瘤复发[3]。氟尿嘧啶所致心脏毒性的病因及机制尚不明确，目前认为冠状动脉血管痉挛是其主要机制[4]。大部分患者可通过停止化疗或使用血管扩张剂来缓解相关临床症状[5]。氟尿嘧啶的前体药物卡培他滨也可引起心脏毒性反应。近期研究显示，卡培他滨所致心脏毒性及病死率分别为1%～19%、0～13%[6]。氟尿嘧啶和卡培他滨均是嘧啶类抗肿瘤代谢药物，目前已广泛应用于结直肠癌辅助化疗中。有研究显示，氟尿嘧啶和卡培他滨均可诱发一系列心脏不良反应，包括心律失常、呼吸困难、胸痛、心力衰竭、心源性休克、心肌梗死、猝死等[7]。

通过确定化疗药物所致心脏毒性相关危险因素，对化疗患者进行充分的提前评估，可较大限度地降低心脏毒性的发生率。目前，不同研究所报道的心脏毒性相关危险因素并不完全一致[8]。然而心脏疾病的发生往往与年龄有关，在抗肿瘤治疗相关心脏毒性的研究数据中，高龄患者更容易出现药物相关心脏毒性。本研究结果显示，化疗方案、年龄均是化疗致结直肠癌患者心脏毒性最重要的危险因素，与PENG等[9]的一项前瞻性研究结果一致。结合危险因素分析结果和临床实践经验，笔者认为，化疗前客观评估患者年龄状态，完善客观检查指标(心脏相关检查等)，合理选定化疗方案，化疗前后密切监测心脏情况，有利于降低心脏毒性事件的发生率，因此控制危险因素不失为防治结直肠癌患者心脏毒性的有益尝试。

氟尿嘧啶和卡培他滨可引起严重的心脏问题[10]。合并心脏病的结直肠癌患者在氟尿嘧啶或卡培他滨治疗期间发生心脏毒性反应的发生率会明显上升，即使在无心脏病史的肿瘤患者中，氟嘧啶类药物所引发的心脏毒性反应也可能是致命的。KOSMAS等[11]相关研究指出，大约5%无心脏病的患者在接受氟嘧啶类药物治疗时会表现出心力衰竭和心肌梗死，与氟尿嘧啶化疗组相比，卡培他滨化疗组更容易发生心脏毒性反应。在既往对国外人群的研究中显示，氟尿嘧啶和卡培他滨诱发的有症状的心脏毒性发生率最高，分别为19.9%[13]和34.6%[14]。在PENG等[9]的研究中，氟尿嘧啶相关心脏毒性发生率为25.0%，而与卡培他滨相关的心脏毒性发生率为33.8%。本研究结果显示，Capeox方案化疗致结直肠癌患者心脏毒性的发生率高于mFOLFOX6方案，与卡培他滨致心脏毒性的概率大于氟尿嘧啶的结果相似。文献[15]报道了第1例奥沙利铂化疗所致心脏毒性的案例，目前关于奥沙利铂致心脏毒性的相关研究较少见。有研究显示，奥沙利铂化疗引起的心脏毒性主要表现为T波变化及偶发心率失常，其发生率可达6.5%[15]。也有文献报道，奥沙利铂可产生心脏毒性[16]。如此可见，奥沙利铂化疗致心脏毒性是客观存在的。本研究采用的联合化疗方案，而结直肠癌治疗指南并不推荐将单药氟尿嘧啶或奥沙利铂用于结直肠癌的辅助化疗，因此无法直接分析奥沙利铂或亚叶酸钙是否会引起心脏毒性。

综上所述，化疗方案、年龄是化疗致结直肠癌患者心脏毒性的危险因素，其中Capeox方案化疗致心脏毒性的发生率高于mFOLFOX6方案。未来进一步阐明化疗药物相关心脏毒性的发病机制和相关危险因素并及时干预，降低潜在不良影响，达到肿瘤治疗策略最优化仍是需要解决的问题。