CT灌注成像评估溶栓后添加氢溴酸樟柳碱治疗急性脑梗死疗效分析*

张冰爽，张延军，赵 鹏，张晓晓，李 荣

(郑州市第一人民医院神经内科，河南 郑州 450000)

脑卒中是全世界第三大主要疾病[1]，其导致的伤残显著危害人类健康[2]，给人群及社会带来沉重的负担[3]。脑卒中是导致我国居民死亡的首位病因，患病率呈上升趋势[4]。急性缺血性卒中占脑卒中的70%[5-6]。缺血性脑卒中发病机制复杂，目前仅有溶栓治疗被证实对超早期脑梗死神经功能恢复有明确疗效，但因溶栓治疗的适应证有限，在中国只有约1.6%的缺血性卒中患者能接受溶栓治疗[3]，很多患者无法接受溶栓的原因是颅内出血，出血转化一旦出现，可导致病情恶化[7]，溶栓患者出血转化风险较非溶栓患者的发病率更高[8],严重的出血转化会导致患者神经功能恶化和更高的病死率,因此溶栓后治疗的安全性是临床医生首先需要考虑的问题。对于接受溶栓的患者，溶栓后的辅助治疗是使溶栓收益最大化的关键，对于溶栓效果欠佳的患者，目前尚缺乏溶栓后相应有效的改善血流灌注及细胞保护的治疗。

樟柳碱是一种生物碱，是胆碱能神经阻滞剂，具有缓解平滑肌痉挛的作用，有改善微循环灌注的作用。由于樟柳碱显著的药理活性及不稳定的化学性质，故将其氢溴酸盐作为临床用药，可用于治疗缺血性卒中、视网膜血管痉挛、血管性头痛等。在大鼠动脉栓塞模型中，氢溴酸樟柳碱可改善脑栓塞大鼠的行为学评分，减小梗死面积，增加血清乙酰胆碱(Ach)，降低乙酰胆碱酯酶(AchE)及一氧化氮合酶(NOS)含量，从而发挥对缺血再灌注损伤组织的保护作用。国内有相关临床研究提示，氢溴酸樟柳碱在急性缺血性脑卒中患者的疗效及安全性，主要评估指标为Rankin修订量表(mRS)评分及美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分等临床功能指标，缺乏量化指标。也有研究首次采取CT灌注成像(CTP)评估脑血流改善情况评估氢溴酸樟柳碱临床应用效果，提示该药可有效增加缺血区脑组织灌注水平，改善患者神经功能缺损的症状，但是样本量较小，目前尚缺乏溶栓患者联合使用氢溴酸樟柳碱的相关数据。本研究旨在研究氢溴酸樟柳碱对溶栓的急性脑梗死患者的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1研究对象 选择2018年6月至2019年6月于本院神经内科住院的首次发作的符合溶栓标准并予以溶栓治疗的急性脑梗死患者。确诊病例符合1995年中华医学会第四次全国脑血管学术会议修订的《急性脑梗死诊断标准》。入组标准：所有患者年龄均在18～80岁；发病时间均在4.5 h之内的急性脑梗死患者；所有患者的NIHSS评分均在4～21分。排除标准：CT证实有颅内出血者；短暂性脑缺血发作；近期有出血性疾病或出血倾向；严重心、肺、肾、肝功能不全者；妊娠患者；伴明确癫痫发作或不合作者；对碘造影剂过敏者；椎基底动脉系统脑梗死者。

1.2方法

1.2.1治疗方法 所有入组对象均在溶栓之后接受基础治疗，包括改善循环、营养神经、抗血小板聚集、调脂稳定斑块、脱水等，合并其他疾病时采用相应对症治疗。观察组添加氢溴酸樟柳碱治疗：2 mg氢溴酸樟柳碱(成都时代第一有限公司，0.5 mg/支)溶解至100 mL生理盐水中，静脉滴注，每天1次，根据患者住院时间，连续应用7～14 d。用药过程中观察是否有口干、头昏、面红、尿失禁、疲乏、黄疸等。注意监测血生化及凝血等指标，观察药物不良反应发生率。

1.2.2观察指标 (1)所有入组对象入院和治疗7 d后根据NIHSS评分、mRS评分、Barthel(BI)指数进行临床功能的评价。(2)选取患侧与健侧参数比值，即rCBF、rCBV、rTTP、rMTT，治疗前后进行比较。(3)观察比较观察组和对照组出血率及其他不良事件发生率。

2 结 果

2.1治疗前后临床功能改善情况 观察组及对照组治疗前后NIHSS评分及mRS评分均有所降低，BI指数增加，观察组改善更明显，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后NIHSS评分、mRS评分、BI指数比较

2.2观察组治疗前后脑血流参数改变情况 治疗前梗死周围区患侧CBF及CBV较健侧下降，治疗后rCBF、rCBV增加，提示血流量较治疗前有所恢复，rCBF治疗后与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)；治疗前患侧周围区TTP及MTT较健侧延迟，治疗后该比值下降，rTTP治疗后与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 观察组治疗前后CTP参数比较

2.3对照组治疗前后CTP参数比较 治疗前rMTT>1，提示患侧梗死周围区 MTT较健侧延迟，治疗后该比值下降，差异有统计学意义(P<0.05)，其余参数变化治疗前后相比差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 对照组治疗前后CTP参数比较

2.4不良反应 氢溴酸樟柳碱使用过程中主要的不良反应为口干、头昏、面红、尿失禁、疲乏、黄疸等，治疗过程严密观察病情，所有患者未出现上述不良反应，所有患者未出现颅内出血的不良反应。

3 讨 论

缺血性卒中致死、致残率高[9]，在我国，急性缺血性卒中患者发病1个月内死亡率为2.3%～3.2%，3个月致死、致残率达34.5%～37.1%，1年致死、致残率为33.4%～33.8%。引起缺血性脑卒中患者脑组织损伤的主要病理生理机制为脑缺血再灌注损伤[10]，故在缺血性卒中早期治疗中，改善梗死区域血流、挽救缺血半暗带已形成共识[11]。静脉溶栓是目前最主要的恢复血流的措施，可有效挽救半暗带组织，但由于溶栓治疗有着严格的时间窗及适应证，加之缺血再灌注时会再次造成脑损伤，故寻找新的治疗方法，研究缺血性卒中安全有效的治疗药物是临床亟待解决的问题[12]，也是缺血性卒中治疗的研究热点之一[13]。

由于樟柳碱显著的药理活性及不稳定的化学性质，故将其氢溴酸盐作为临床用药。氢溴酸樟柳碱作为M胆碱受体阻滞剂，具有较强的抗胆碱活性，有缓解血管痉挛，改善微循环，抑制血小板活性等作用，在心脑血管疾病中有显著疗效，可增加脑血流量，降低血管阻力。在缺血再灌注损伤中，钙超载是重要发病机制，而樟柳碱能降低缺血再灌注损伤模型大鼠脑内钙离子含量，减少脑组织水肿[14]。缺血性脑卒中的超急性期，细胞损伤发生的同时，会激活一些内源性的保护机制，例如神经元的自噬[15]，氢溴酸樟柳碱可以拮抗缺血再灌注后的氧化损伤，抑制NOS的活性，提高神经元的存活数量，诱导低氧状态下细胞自噬，发挥神经保护作用[16]。 有研究表明，氢溴酸樟柳碱通过激活ERK1/2信号通路及调节ATP酶活性，降低脑组织钙离子含量，进而抑制急性缺血再灌注损伤模型大鼠脑组织细胞凋亡[17]。

本研究通过CTP动态观察脑梗死治疗前后血流灌注参数的改变评价患者血流灌注情况，比较添加氢溴酸樟柳碱对脑血流灌注的影响，通过临床量表评价氢溴酸樟柳碱对临床功能的影响。通过观察治疗过程中的不良事件评价氢溴酸樟柳碱的安全性。结果表明，添加氢溴酸樟柳碱可改善梗死周围区域脑血流灌注。溶栓后使用氢溴酸樟柳碱在原有治疗基础上可进一步获益，不增加出血及其他不良反应，安全有效。但本研究纳入的研究对象较少，观察组及对照组治疗前后局部血流灌注均有一定程度的改善，但改变的参数不同，可能需要增加样本量进一步分析比较。