尿可溶性CD163水平对儿童原发性肾病综合征激素治疗反应的预测价值

胡海燕，韦 懿，胡 勤

（四川省自贡市妇幼保健院，四川 自贡 643000）

肾病综合征 （nephrotic syndrome，NS） 是儿科常见的慢性疾病之一，通常以突发颜面部水肿或伴有全身性的水肿而起病[1-2]。儿童NS可根据对糖皮质激素的治疗反应分为激素敏感型与激素抵抗型[3]。激素耐药、依赖或频繁复发型的患儿往往需要加用免疫抑制剂治疗[4]。可溶性CD163（soluble CD163，sCD163）主要表达于巨噬细胞及单核细胞中，在受到炎性刺激时会以可溶性形式释放[5]。研究[6]显示其可作为与巨噬细胞过度活化相关疾病的一种潜在生物标志物，且其水平的高低可能与肾组织内T细胞活化及炎症因子产生有关[7]。肾组织内炎症细胞的水平可能与糖皮质激素或免疫抑制剂治疗反应有关[8]。本研究旨在分析尿sCD163水平与儿童原发性肾病综合征糖皮质激素治疗反应的关系，并探索其对糖皮质激素治疗反应的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年1月－2021年3月在我院治疗的肾病综合征患儿120例。纳入标准：1）年龄＜16岁；2）符合儿童原发性肾病综合征的诊断标准[9]；3）半年内未使用过糖皮质激素或免疫抑制剂治疗。排除标准：1）由自身免疫性疾病、感染等原因引起的继发性肾病综合征；2）患有其他种类的肾脏疾病；3）有肝功能障碍或合并其他不能使用糖皮质激素治疗的疾病。激素治疗有反应的定义：使用糖皮质激素治疗4周以后，尿蛋白缓解（24 h尿蛋白＜0.15 g·d-1）。激素治疗无反应的定义：使用糖皮质激素治疗4周后尿蛋白仍未缓解，或半年内复发次数≥2次，1年内复发次数≥3次。根据患儿对糖皮质激素治疗的反应，分为激素治疗有反应组（有反应组）及激素治疗无反应组（无反应组）。患儿及家属均对本次研究知情同意并签署知情同意书。本研究经我院伦理委员会批准通过。

1.2 研究方法

患儿入院时均收集一般资料、组织病理学资料以及临床资料等指标。一般资料包括年龄、性别、身体质量指数（BMI）、收缩压及病程等，组织病理学资料包括肾小球微小病变（MCD）及局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）。临床资料包括24 h尿蛋白、血肌酐、尿酸、白蛋白、总胆固醇、血红蛋白及超敏C反应蛋白（hs-CRP）等资料。

采集患儿入院时尿液10 mL，放置于离心机中，以每分钟3 000转的速度离心10 min，提取上清液后使用全自动生化分析仪测定尿肌酐浓度，使用酶联免疫吸附法测定sCD163水平，sCD163水平使用尿肌酐浓度进行校正。

1.3 统计学方法

使用SPSS 24.0进行数据分析。计量资料使用均数±标准差（±s）表示，2组间对比使用t检验或t’检验（正态分布）或Mann-WhitneyU检验（非正态分布）。分类资料使用数量百分比（%）表示，2组间对比使用χ2检验或Fisher确切概率法。使用Logistic回归分析患儿一般资料、组织病理学资料及临床资料与糖皮质激素治疗反应的关系。受试者工作特征曲线（ROC）分析预测因素对糖皮质激素治疗反应的预测效能。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组一般资料比较

有反应组中表现为MCD的患儿为78.6%，表现为FSGS的患儿为21.4%，无反应组中表现为MCD的患儿为52.0%，表现为FSGS的患儿为48.0%，2组病理学资料比较，差异具有统计学意义（P＜0.001）。有反应组患儿血红蛋白、hs-CRP及sCD163水平均显著高于无反应组患儿，2组间比较差异均具有统计学意义（均P＜0.05）。见表1。

表1 2组一般资料比较

2.2 尿sCD163水平与糖皮质激素治疗反应之间的关系

单因素情况下，尿sCD163在中分位（3.4～8.5 ng·mg-1）患儿对激素治疗有反应的OR为4.15（95%CI，2.08～6.07），尿sCD163在高分位（≥8.5 ng·mg-1）患儿对激素治疗有反应的OR为10.92（95%CI，6.83～15.32）。经多因素（使用年龄、性别、BMI、收缩压、病程等，组织病理学、24 h尿蛋白、血肌酐、尿酸、白蛋白、总胆固醇、血红蛋白及hs-CRP等资料）校正后，尿sCD163在中分位（3.4～8.5 ng·mg-1）患儿对激素治疗有反应的OR为 3.66（95%CI，1.76～ 5.22，P＜ 0.001），尿sCD163在高分位（≥8.5 ng·mg-1）患儿对激素治疗有反应的OR为8.35（95%CI，5.92～13.81，P＜0.001）。

2.3 尿sCD163水平对糖皮质激素治疗反应的预测效能

使用向后剔除法挑选变量建立预测模型。结果显示，临床模型预测糖皮质激素治疗反应的效能为0.7，单独使用尿sCD163预测糖皮质激素治疗反应的效能为0.74，在临床模型的基础上联合尿sCD163后，预测糖皮质激素治疗反应的效能为0.81。见图1。

图1 尿sCD163水平对糖皮质激素治疗反应的预测效能

3 讨论

原发性肾病综合征是儿童常见的肾脏疾病，治疗需要根据病理学分型来选择治疗方案[10]。其病理学改变常见为MCD，约占儿童原发性肾病综合征的80%，其余多是FSGS或其他类型的肾病，因此在治疗上常使用糖皮质激素治疗[11]。80%以上的原发性肾病综合征患儿对糖皮质激素治疗敏感，且使用足量激素后4周内有96%的患儿尿蛋白会出现缓解，在激素治疗4～8周时尿蛋白转阴的患儿仅有3.6%[12]，50%的患儿会反复发作[13]。肾病综合征复发后不仅会出现大量蛋白尿加速肾脏损伤，低蛋白血症等还会引起水肿甚至诱发心力衰竭等一系列不良后果，因此筛选出对糖皮质激素治疗无反应的患儿，在早期联合免疫抑制剂治疗或使用其他治疗方法，有助于改进治疗决策，改善患儿预后。

尿液可溶性CD163是单核细胞与巨噬细胞在受到炎症刺激时分泌的细胞引起，研究[14]表明CD163可作为M2型巨噬细胞的标志物，M2型巨噬细胞则与肾组织内炎症水平及纤维化水平相关。巨噬细胞在受到慢性刺激后会转化为M2型巨噬细胞，后者会分泌炎症因子及促纤维化因子，在一定程度上会加重肾脏病进展[15]。在使用糖皮质激素治疗后，肾组织内炎症水平受到抑制，M2型巨噬细胞的促纤维化作用减弱，一定程度上会减轻肾脏损伤。sCD163的表达与各种自身免疫疾病关系密切[16]，血清及组织液sCD163的水平可作为疾病活动的发展指标并进行预后判断[17-18]。本研究发现，对激素治疗有反应的原发性肾病综合征患儿尿sCD163显著高于对激素治疗无反应的原发性肾病综合征患儿，在一定程度上表明使用糖皮质激素治疗后，患儿肾组织内炎症水平降低，表现为尿蛋白出现缓解。将尿sCD163进行三等分后，随着尿sCD163水平的升高，原发性肾病综合征患儿对糖皮质激素治疗有反应的可能性越大。最高分位尿sCD163水平的患儿与最低分位的患儿相比，出现治疗反应的可能性增加了约8倍，说明尿sCD163水平与糖皮质激素治疗反应之间的相关性，可作为预测原发性肾病综合征患儿对糖皮质激素治疗反应的独立因素。

本研究发现使用尿sCD163可有效预测糖皮质激素的治疗反应。本研究建立了预测糖皮质激素治疗反应的临床模型，但预测效能一般（AUC = 0.7），单独使用尿sCD163水平预测糖皮质激素治疗反应的效能较为良好，在临床模型的基础上联合尿sCD163水平后，其预测糖皮质激素治疗反应的效能显著提升。因此，在原发性肾病综合征患儿发病早期检测尿sCD163水平，可筛选出对糖皮质激素治疗有反应或无反应的患儿，可更合理地制定个体化治疗策略。

综上所述，尿sCD163与儿童原发性肾病综合征糖皮质激素治疗反应有显著相关性，且可显著提升临床模型对糖皮质激素治疗反应的预测能力。