中药从肾论治骨质疏松症的研究进展

李 攀，胡志俊*，唐占英，杨强玲，刘 丹，袁薇娜

（1.上海中医药大学附属龙华医院康复科，上海 200032；2.上海市徐汇区田林街道社区卫生服务中心中医内科，上海 200032）

骨质疏松症（osteoporosis，OP）是老年人的常见病，是一种与年龄相关的慢性骨骼疾病，临床表现为疼痛，肢体活动受限，肌肉无力和骨折等[1]。随着世界人口老龄化，骨质疏松症在世界范围内普遍存在。据一项流行病学调查结果，全世界有2亿多人患有OP，预计这些数字将随着时间的推移继续稳步增长[2]。目前在我国估计共有1 090万男性和4 930万女性患有OP[3]，预计到2050年OP的人口将从6 000万增加到1.2亿以上[2]。OP不仅会对患者的心理造成一定的负面影响，如焦虑、心境低落、烦躁等情志变化，影响患者的生活质量[4-5]，而且也会给整个家庭带来严重的经济负担。据估计到2050年我国用于治疗骨质疏松性骨折的相关费用将高达245.3 亿美元[6]。

由于OP的致残率，发病率，死亡率和消耗成本，OP已成为全球主要的公共卫生问题和健康问题之一[7]。因此，对于OP的治疗日益为人们所重视。目前对于OP的治疗有西医治疗和中医治疗，近些年随着西医药物在OP临床使用中副作用的日益显现，使中药治疗OP得到更多重视与研究。中医学理论认为，OP的发病机理与肝、脾、肾脏器密切相关，尤以肾虚为重，因此OP的临床治疗常以补肾益精为基本治则[8]。将着重从作用机理到临床应用研究中药治疗模式对于骨质疏松有效性诊疗方法，这可能有助于多方面改善OP治疗有效性。

1 骨质疏松症的中医认识

传统医学里，并没有OP这一病名，根据其临床症状和体征表现，应属“痹证”“骨痹”“骨痿”“骨枯”范畴，其中与“骨痿”最为接近，所以临床中也常常将“骨痿”这一病名作为OP的诊断[9]。OP的发病因素有多种，年龄、肾气虚损、肾阴不足、肾阳虚衰、肝血不足、脾胃虚弱等因素都可能诱发OP，出现疼痛，肢体活动受限，肌肉无力和骨质疏松性骨折等一系列临床症状[10]。但总的来说，中医对OP的病机可从肾虚、脾虚、肝虚三大病因进行阐述和治疗。肾虚则精亏，生髓养骨功能下降，导致骨髓空虚，骨密度下降，骨强度减弱，OP随之出现。脾主运化，脾虚不运，不能运化水谷精微至肾，肾精亏损，骨骼失养，发生骨骼脆弱无力，从而发生OP。中医五行中，肝为肾之子，肝藏血，肾藏精，精血同源，精血养骨髓，髓枯则筋痿，发为骨痿。从三大病机中看出肾虚为OP发病之根本，故本研究从肾论治详细阐述OP的治疗。

2 中药从肾论治骨质疏松症的机制研究

中医藏象学说中论述肾主骨、生髓，齿为骨之余，说明了肾与骨髓的关系，在《素问·上古天真论》中论述：“女子七岁，肾气盛，齿更发长。……，三七，肾气平均，故真牙生而长极。四七，筋骨坚，……，身体盛壮。……，丈夫八岁，肾气实，发长齿更。……，三八，肾气平均，筋骨劲强，……，。四八，筋骨隆盛，肌肉满壮。……，八八，天癸竭，精少，肾脏衰，形体皆极则齿发去。”可以看出肾气在人的生长壮老已这一自然生命周期的过程中，起着极其重要的调节作用，顺天命补肾填精，充髓养骨，则有利于骨骼强健，延缓和预防OP的发生，研究也已证实，对于OP患者，预防性地使用中药内服，可减少骨质疏松性骨折发生率[11]。《内经》中提及：“五脏所主……肾主骨”，《仙传外科集验方》说：“肾实则骨有生气”。可以看出，骨质与肾脏的密切关系，《素问·六节脏象论》云：“肾者主蛰，封藏之本，精之处也；……，其充在骨，肾为先天之本，……主骨生髓”。《内经讲义》：“肾藏精，精生髓，髓生骨，故骨者肾之所合也。髓者肾精所生，精足则髓充，髓充者则骨强。”，《景岳全书·痿证》：“肾者，水脏也，今水不胜火，则骨枯而髓虚，故足不任身，发为骨痿。”说明骨质的强弱与肾精的盛衰息息相关，肾精化骨髓，骨髓能够濡养骨骼，肾精充足使骨髓生化有源，骨得髓润，则坚固而有力；肾精不足，骨髓生化乏源，骨骼失养，骨质脆弱无力，出现疼痛，肢体乏力，骨折等一系列OP的临床表现。

所以，对于骨质性问题的中药治疗，无论是未病先防，还是既病防变，从肾论治，都是一个较好的临床思维方式。

3 从肾论治骨质疏松症的中药治疗

自古至今，中草药因有其多种多样的功用和药效，常被用于新药的研究和开发[12]。近年来基础研究及临床应用表明，采用不同的中药配方针对OP不同证型治疗具有益处[13]。早在《内经》中明确提出了“骨痿者补肾以治之”的治疗原则。因此，OP的临床治疗常以补肾益精为基本大法[14]。2017年中华医学会骨质疏松疾病分会发布的《原发性骨质疏松症诊疗指南（2017）》中就明确提出中药作为治疗OP药物之一，肯定了中药在OP中有广泛的应用前景，值得临床医生的关注和重视。临床上中药从肾论治用于改善OP的治法常用的有中药汤剂、中成药、中药单药提取剂。

3.1 中药汤剂治疗

中药汤剂作为中医传统的经典治疗方法之一，在古代医学书籍中记录的经典配方具有确定的功效，并且通常根据中医理论使用传统技术进行标准化制备，毒性得以控制，依据患者身体原发疾病在不同处方中调整其剂量，灵活去除或添加一味或多味草药，充分体现了中药汤剂整体观念和辨证施治的用药原则。如二至丸，左归丸和右归丸等在补肾调精为基本治法的基础上加减来治疗OP，往往也能取得较好临床效果。

伏龙谷等[15]在研究抗骨质疏松汤和右归丸对卵巢切除术引起的OP潜在治疗作用的实验研究中，得出抗骨质疏松汤和右归丸能促进相关骨形成和降低骨吸收的化学成分，减少骨折小梁骨生成，增强骨密度，有效抑制OP发生。而中医机理可源于“肾主骨，生髓”这一重要理论，据这一理论，组方成分中主要为熟地黄、附子、鹿角等滋补肾精药物的经典方剂右归丸，在《景岳全书》已被记载用于治疗骨相关疾病，包括OP，有明确的治疗效果。而且最近的研究[16]表明，右归丸增强了骨形成中相关转化生长因子途径的激活，因此可以抑制软骨降解。抗骨质疏松汤是一种新的中药处方，它以右归丸为基础，并包含多种滋补中草药，例如胎盘素、驴明胶、鹿角胶等，也主要归于肾经。朱金秋[17]在观察糖尿病性骨质疏松症（dabetic osteoporosis，DOP）的汤药治疗的临床效果上，将60例患者随机分为对照组和观察组，每组30例，对照组给予维生素D、依降钙素注射液治疗，治疗组在对照组基础上口服补肾壮骨汤方药，连续服用3个月后，监测治疗前、治疗后2组患者的血糖、血钙等水平及骨密度水平，结果DOP患者在常规治疗基础上再给予补肾壮骨汤药，骨密度明显增加。中药汤剂治疗OP的临床疗效明确，从中医角度来讲，具有补肾强骨，益精填髓作用，从西医药理学研究，可以促进骨髓干细胞成骨分化、抑制破骨细胞骨吸收等作用[18-19]。中药配方的抗骨质疏松作用归因于其草药的活性化学成分，这些活性成分的化学结构各不相同，我们经过总结归纳能够看出组方主入肾经，《素问·阴阳应象大论》：“肾生骨髓”，因此，中药汤剂从“补肾论治”为着眼点，能够达到补益肾精，强筋健骨等功效，从药理学来看能够促进骨形成和抑制骨吸收，修复骨骼微结构，药物间通过协同作用减少骨质流失[20]，所以说具有补益肾精的中药配方及其草药成分的植物化学物质具有开发新型抗骨质疏松药物的巨大潜力。因此，在中药配方中从肾论治联合使用这些抗骨质疏松中药成分，可能比单种钙制剂在增加骨量，改善骨骼的生物力学性能有更好的作用[21]。

3.2 中成药治疗

中成药在现代临床使用中最常用的就是丸剂或胶囊，它是草药经过加工提炼最后炮制而成，相对于汤药而言，方便携带和易于储存，对于OP患者其同样具有补肾强筋健骨，益精填髓止痛之功用。

六味地黄丸是补益肾精的经典方剂，有促进骨形成，改善骨质疏松功用。方虹等[22]在观察六味地黄丸联合经皮雌二醇治疗绝经期妇女骨质疏松症（postmenopausal ssteoporosis，PMOP）的疗效。选取60例PMOP患者，按1:1的比例分为治疗组和对照组，每组30例。治疗组给予六味地黄丸联合经皮雌二醇治疗，对照组给予利维爱治疗，6个月后观察发现治疗组治疗后与对照组相比，骨钙素水平和骨密度升高水平高于对照组，研究结果认为六味地黄丸能够改善机体 免疫和炎症水平的状态，通过增强和调节患者的免疫功能使机体从失衡的状态达到再平衡的状态，从而达到治疗PMOP的目的。金天格胶囊可以促进骨生长，是治疗骨质疏松的主要药物[23]，人工虎骨粉是其主要成分，具有补益肝肾，祛风止痛，强筋健骨等疗效。程金莲等[24]在研究金天格胶囊治疗原发性骨质疏松症（primary osteoporosis，POP）临床对照试验中，将471例POP受试者，以 3:1比例随机分为试验组356例，对照组115例。经过6个月的口服药物对比治疗，发现金天格胶囊能增加骨密度、骨碱性磷酸酶活性，调节骨代谢平衡[25]，提高患者下肢平衡协调功能，从而减少了跌倒事件发生的概率，预防骨折的发生[26]，促进损伤的骨质尽快合成，对骨折愈合有很好的促进作用[27]。强骨胶囊作为中成药制剂，主要有效成分是骨碎补总黄酮，骨碎补在中药学中属于补益药，主入肝肾经，能够补益肝肾，强筋健骨，续伤止血等功效，为骨伤科常用药。药理实验结果表明，本品可增加骨密度，可调节血钙、碱性磷酸酶、骨钙素水平，促进骨形成，抑制骨吸收等作用。近年来已被中国食品药品监督管理局批准用于临床治疗POP，根据中医理论强骨胶囊具有补肾壮骨的作用，适用于肾阳不足型骨质疏松症[28]。

以上所述的六味地黄丸、金天格胶囊、强骨胶囊其药物组成归经主要还是归于肾经，具有补肾填精的功用，肾精充，骨得以养，因此可用于OP的治疗。

3.3 单味中药治疗

OP可归于中医“骨痿”之病名，《医经精义》指出：“精足则髓足，髓在肾内，髓足则骨强”。说明肾虚、精亏、髓减即为“发为骨痿”的核心。因此，临床上OP多见于年老精血亏虚之人，治疗往往从补肾填精益髓出发。许多中药单药性味归经主入肝肾经，可以补益肝肾，填精益髓，强健筋骨，改善骨质疏松症状。随着中药疗效在临床的广泛认可和现代科技水平的提高，越来越多的研究者开始从中药单药提取成分的功用来研究中药的药理作用，并将其应用于临床。根据网络药理学多用仙茅、牛膝、淫羊藿等。

3.3.1 仙茅 作为在临床上被广泛应用于治疗OP的中药仙茅，性温，入肝肾经，具有温肾阳，壮筋骨作用。古文《海药本草》中有“……，补暖腰脚，……，强筋骨。宣而复补，……，明耳目，益筋力，填骨髓，益阳。”《生草药性备要》“补肾，止痛，……。”说明了仙茅善于补肝肾，益精髓，强骨骼，对于OP有很好的药用价值。现代药理学对其进行了药物组成分析，其中仙茅苷为其有效成分，具有抗骨质疏松的活性[29]。现代药理学研究表明，仙茅苷可通过调节成骨细胞的增殖，包括促进成骨细胞增殖和分化，增加成骨细胞活性以及抑制破骨细胞吸收，从而发挥抗骨质疏松的作用[30]。在中医学认为，仙茅入肾经，具有补肾阳、益精血、强筋骨作用，主要用于肾阳不足、筋骨疼痛病症，这与现代药理学认为的抗骨质疏松作用相一致。

3.3.2 牛膝 牛膝，入肝肾经，具有补肝肾，强筋骨，通血脉等功用。《本草经疏》：“牛膝，健腰膝，壮筋脉，活滞血之药也。其滋补筋脉之功如牛之多力也”。《医学衷中参西录》：“牛膝，原为补益之品，而善引气血下注，是以用药欲其下行者，恒以之为引经。故善治肾虚腰疼腿疼，或膝疼不能屈伸，或腿痿不能任地”。因此牛膝可作为处方中用于调节骨骼和矿物质代谢的最常用草药之一[31]。《本草经疏》中记载：“牛膝，走而能补，性善下行，故入肝肾。主寒湿痿痹，四肢拘挛、膝痛不可屈伸者，肝脾肾虚，则寒湿之邪客之而成痹，及病四肢拘挛，膝痛不可屈伸。此药性走而下行，其能逐寒湿而除痹也必矣。盖补肝则筋舒，下行则理膝，行血则痛止。”OP多表现为全身诸骨关节疼痛，活动受限，易于骨折，牛膝善通经络，强筋骨，止痹痛，因此对于OP治疗牛膝为常用药，对其进行单味药药理学研究分析有着重要意义。现代药理学认为，牛膝中富含多种抗骨质疏松的化合物，其主要提取物之一牛膝醇，已被证明能够发挥抗骨质疏松作用。华杉等[32]在研究牛膝醇对部分成骨细胞增殖能力的影响中认为牛膝醇促进骨髓间充质干细胞的成骨并刺激碱性磷酸酶，对成骨细胞有促进作用，牛膝醇被认为是治疗OP的潜在候选药物[33]。

3.3.3 淫羊藿 淫羊藿性甘，温，归肾、肝经，具有补肝肾，益精血，强筋骨作用，在临床中用于治疗骨骼疾病，妊娠和性腺功能障碍已有数千年的历史，它可以缓解绝经后症状并抑制OP和其他骨质流失疾病[34]，有文献记载，《别录》：“坚筋骨……。”，《日华子本草》：“……补腰膝，……，筋骨挛急，四肢不任，老人昏耄，中年健忘。”说明了淫羊藿有很好的补肾强骨，抗骨质疏松作用。淫羊藿苷是淫羊藿中的主要的有效化合物之一，其作为一种天然的植物雌激素能够加强细胞的增殖能力[35]，促使骨髓间充质干细胞分化为成骨细胞，促进骨损伤的愈合[36]，加速破骨细胞凋亡，具有骨保护和抗骨质疏松作用[37]，减缓并改善因为骨代谢紊乱而导致的疾病。现代药理学研究说明了淫羊藿具有促进骨形成和抑制骨吸收达到传统医学中我们所说的强筋健骨，从而治疗OP。

单味中药进行抗骨质疏松的靶向治疗是近些年来新兴的中药单药治疗方式，对于OP的单味中药治疗则是基于中医理论肾藏精，精益髓，髓充骨，从而将中药中主要归于肾经的药物进行药理学分析，将中药成分进行提取形成单药靶向药物治疗，其药理治疗骨质疏松作用明确，在临床使用中能够具有更客观的参考依据，这为其它中药治疗方法得到临床认可提供了参考依据和借鉴方式，随着网络科技的发展，中药经药理学分析利弊后服务于临床治疗有可能会成为今后中药临床使用的一个发展趋势。

4 小结与展望

综上所述，对于OP患者的治疗，中药从肾论治有其独特优势，体现了中医学治病求本的治疗方法，这为临床治疗OP提供了思路与方向，但是在临床上可以看到对于OP治疗，最常用的就是西药治疗，常用的有双磷酸盐类、降钙素类、肽类激素、活性维生素D及其类似物等，而这些药物服用可能出现有恶心、呕吐、腹泻等胃肠道不良反应、肝肾功能造成损害、增加心脑血管风险发生率、出现头痛、关节炎等不良反应，而且许多药物不能长期服用[1]。相对于西医药物治疗，中药治疗的优势在于可以长期应用，而且并未发现有胃肠道、心脑血管、肝肾功能等副作用，可以看出有广阔的临床应用市场，中药被认为是OP的有前途的替代疗法[40]。但是在实际使用率和临床疗效完全比不上西药，考虑到可能与以下两个因素有关：1）中药的临床治疗方法相对于西药无论从药理还是治病机制来说远远缺少大样本的临床试验，循证医学依据不够充分，没有一个客观系统的理论数据支撑，这也是中药在临床应用中被质疑的一个常见问题。而西医药物对于OP的治疗的药理生理靶向治疗研究机制已较为明确成熟，因此为临床医生所常用；2）患者对OP疾病本身不够重视，认为是老年性的退行性变，无法改变的常见老年慢性病，潜意识里不愿花费过多时间和金钱对其进行治疗，再加上临床医生没有对中药治疗OP的宣传引导，中药也就得不到推广。但中药作为我国医学史上的瑰宝，对于OP的治疗，单一方式治疗效果怎样，联合使用是否能和西医药物达到同样改善OP症状的效果等问题都值得我们去思考和实践。随着中药治疗的疗效在临床得到越来越多的肯定，应该利用现代技术对中药的用药作用机制及药理进一步探讨，将其评价指标客观化，能够在循证医学下统计和分析，这样将更有利于我们祖国医学的发扬光大，在世界医学界得到进一步推广和应用。