胸膜固定术治疗恶性胸腔积液的研究进展

冯艳珍 王在强 综述 傅恩清 审校

恶性胸腔积液（malignant pleural effusion，MPE）是指原发于胸膜的恶性肿瘤或者其他部位肿瘤转移至胸膜引起的胸腔内液体积聚，前者主要指恶性胸膜间皮瘤，后者常见于肺癌、乳腺癌等。MPE往往会导致患者呼吸或循环功能障碍，表现为呼吸困难、胸闷等不适症状，严重影响患者生存质量甚至危及生命。患者一旦确诊MPE，多提示进入癌症晚期，预后较差。并发MPE的肺癌患者中位生存期为4～7个月，远低于无积液或因积液量较少无法明确性质者[1]。随着中国癌症发病率的不断升高，MPE的发病和管理将面临更加严峻的挑战。由于超过50%的MPE患者在单纯引流积液后会复发[2]，对于有积液相关症状的MPE患者，国内外共识均推荐尽早给予效果确切的胸腔干预措施，如胸膜固定术或留置胸腔导管，防止呼吸困难等症状的反复发生，降低再次胸腔干预的风险[3-5]。即使在有效的全身抗肿瘤治疗的条件下，早期干预MPE仍可带来临床获益[6]。

目前国内外对MPE的治疗均为姑息性，旨在缓解积液相关症状，降低胸腔干预次数[5]。胸膜固定术是治疗MPE的主要方法，适用于预计生存期超过3个月且积液排出后肺复张情况良好者。2018年美国胸科协会及欧洲呼吸病学会发布的MPE管理指南中，滑石粉胸膜固定术被推荐为有症状MPE患者的一线治疗[3-4]。然而，目前胸膜固定术治疗MPE的作用机制尚未完全明确，对硬化剂及硬化剂输注途径的选择仍存在争议，这些给临床工作带来了极大的困惑。因此本文将针对以上问题展开综述。

1 胸膜固定术治疗MPE的机制

1.1 硬化剂诱导胸膜炎症反应，纤维蛋白渗出、黏连

胸膜间皮细胞在硬化剂的刺激下产生炎性介质，如白细胞介素-8(interleukin-8，IL-8)、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、单核细胞趋化蛋白-1等，诱导中性粒细胞、单核细胞聚集并活化，释放TNF-α、IL-1α、IL-6、IL-1β、IL-10 和 IL-12等多种细胞因子，维持已经激活的胸膜炎症反应[7-9]。胸膜局部凝血级联反应被激活，大量纤维蛋白产生并渗入胸膜腔。间皮细胞持续释放纤溶酶原激活物抑制剂-1，抑制组织纤溶酶原激活物产生，减少胸腔内纤维蛋白降解，促进纤维蛋白沉积、黏连[10]。在硬化剂和炎症介质的作用下，间皮细胞释放血小板源性生长因子、成纤维细胞生长因子和转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β），促进成纤维细胞的增殖、活化，增加胶原纤维和细胞外基质的产生，脏、壁层胸膜间形成牢固的纤维黏连[11]，封闭胸膜腔以阻止液体再次积聚。

1.2 抑制血管生成活性增强，VEGF调控的血管生成参与胸膜纤维黏连的形成

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和血管内皮抑素所调节的血管生成参与胸膜固定术的发展过程[12-13]。胸膜间皮细胞、肿瘤细胞和炎性细胞产生的VEGF促进胸膜新生血管形成，增加血管内成分渗出，加重MPE。在硬化剂的作用下，胸膜间皮细胞释放大量内皮抑素，逆转胸膜腔内促血管生成的环境，进而抑制肿瘤的生长，减少MPE产生[12]。基础研究发现胸膜固定术后形成的胸膜间连续性黏连并非是单纯的纤维疤痕，其内部存在血管和神经支配的结缔组织[14]。新西兰兔胸膜腔内注入抗VEGF抗体后，滑石粉及硝酸银诱导的胸膜黏连程度和血管新生程度均显著降低，表明阻断VEGE通路会弱化胸膜固定术疗效[13]。VEGF一方面促进MPE产生，另一方面通过参与胸膜固定术封闭胸膜腔阻断MPE积聚。探索硬化剂给药前后胸膜腔促进或抑制血管生成因子的动态变化，有助于明确血管生成在胸膜固定术治疗MPE中发挥的作用，还有助于指导临床实践，如在硬化剂给药前，胸腔内应用bevacizumab或重组型人血管内皮抑素等抗血管生成药物是否会降低胸膜固定术的疗效，但这需要设计合理的临床研究去验证。

2 硬化剂种类

2.1 滑石粉

数十年来，研究者们尝试过多种硬化剂注入胸膜腔以达到理想的封腔效果，其中滑石粉在欧美国家使用最为广泛，而且被认为疗效优于多西环素、博来霉素等传统硬化剂[15]。多项大型随机对照研究[16-19]从不同的角度评价了滑石粉胸膜固定术治疗有症状MPE患者的疗效和安全性，相关的研究方法和结果见表1。相比于单独留置胸腔引流管（indwelling pleural catheter，IPC），滑石粉胸膜固定术引起胸膜固定成功率更高，在缓解患者呼吸困难症状、改善患者生存质量、不良反应发生率等方面无显著性差异，但增加了患者从治疗到死亡的总住院天数[16-18]。外科胸腔镜下部分胸膜切除术在改善恶性间皮瘤并发胸腔积液患者生存方面并未优于滑石粉胸膜固定术，相反增加了手术相关的并发症和住院时间[19]。

表1 滑石粉胸膜固定术治疗恶性胸腔积液主要的大型临床随机对照研究

既往文献报道滑石粉胸膜固定术后的患者会出现呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）等严重不良反应[20]。研究证实滑石粉的粒径过小（＜15μm）是导致MPE患者出现ARDS和呼吸衰竭的关键因素，强调了大颗粒医用无菌滑石粉具有良好的安全性[8]。值得关注的是，一项回顾性分析[21]显示，4例（17%）MPE患者在接受大颗粒滑石粉（平均粒径25 μm）胸膜固定术治疗后出现ARDS，发现高龄、肺间质异常是导致ARDS的高危因素。因此，对于高龄或者存在肺间质疾病的有症状MPE患者，临床医师应谨慎选择滑石粉胸膜固定术。然而，目前中国仅有外用级别的滑石粉，不生产胸膜固定术所需的大颗粒无菌医用滑石粉，导致滑石粉胸膜固定术在我国应用受限。

2.2 聚维酮碘

作为临床上应用广泛的消毒剂，聚维酮碘在一项多中心前瞻性研究[22]中被认为可诱导胸膜固定术治疗复发性胸腔积液：10%聚维酮碘溶液20 mL与生理盐水80 mL混合后注入胸膜腔保留2 h，结果显示50例（96.1%）患者未出现积液复发，5例（5.8%）患者出现剧烈胸痛和低血压，且治疗后30 d未出现死亡事件。国内回顾性研究采用碘制剂溶液注入胸膜腔治疗MPE也取得了较为理想的效果[23-24]，但是较高的不良反应发生率（发热、胸痛为主）也不容忽视。一项小样本随机对照研究[25]发现聚维酮碘组和滑石粉组的MPE患者的完全缓解率和不良反应发生率并无显著性差异，初步支持了该方法具有一定的疗效和安全性。西班牙学者开展研究[26]表明聚维酮碘治疗MPE的疗效优于土霉素。Bagheri等[27]发现聚维酮碘与博来霉素治疗MPE效果类似，但前者成本更为低廉，临床推广价值更大。目前含碘制剂诱导胸膜固定术治疗MPE的研究见表2。

表2 聚维酮碘胸膜固定术治疗MPE的相关临床研究

血液碘酸钾过高会损伤视网膜色素上皮细胞。有报道3例患者在胸腔镜下肺叶切除术后使用大剂量聚维酮碘（含3～7.5 g碘酸钾）冲洗胸膜腔后出现了视力丧失[28]。胸膜固定术中的常规剂量为10% 聚维酮碘溶液20 mL（约含0.3 g碘酸钾），远低于出现视力受损的浓度。此外，理论上血液中游离碘浓度过高会导致甲状腺功能异常或碘中毒症状，但目前尚缺乏文献报道。总之，聚维酮碘胸膜固定术治疗MPE的有效性和安全性目前缺少大样本临床研究支持，诱导胸膜固定术最有效且安全的含碘制剂浓度仍需要进一步探索。

2.3 细菌性生物反应调节剂

细菌性生物反应调节剂是国内应用较广泛的胸膜硬化剂，而且灭活菌体的主要成分脂多糖还可通过激活机体适应性免疫系统进而发挥抗肿瘤作用。该类药物常与化疗药物（以铂类为主）联合应用，二者产生协同作用，既增强抗肿瘤作用，又降低化疗药的不良反应[29]。此外，这类硬化剂对胸膜的刺激作用相对较低，对于高龄、难以耐受胸腔内化疗的MPE患者，可作为优先选择。

目前，常用于胸膜固定术的细菌性生物反应调节剂有A群链球菌制剂、铜绿假单胞菌注射液（pseudomonas aeruginosa mannose-sensitive hemagglutinin，PA-MSHA）和和红色诺卡氏菌细胞壁骨架（Nocardia rubra cell wall skeleton，N-CWS）。一项回顾性研究[30]比较了OK-432（A群溶血性链球菌经灭活处理的冻干粉剂，日本产品）与滑石粉治疗MPE的有效性，共纳入94例并发MPE的肺腺癌患者（OK-432组：64例，滑石粉组：30例）。该研究采用倾向评分匹配分析（每组26例）方法，结果显示两种硬化剂治疗后第30天、90天胸膜固定成功率均无显著性差异。Shinno等[21]的研究也认为OK-432 治疗MPE的疗效与滑石粉相近，且OK-432未引起ARDS，提示OK-432的安全性优于滑石粉。沙培林（注射用A群链球菌，和OK-432为同一类药物）联合顺铂治疗MPE的疗效优于顺铂单药，不良反应发生率更低，有效改善了患者的生存质量[31]。基础研究发现PA-MSHA可抑制肺癌细胞、胃癌细胞增殖[32-33]。PA-MSHA单药或联合顺铂治疗MPE的有效性显著优于顺铂或IL-2，总有效率均超过80%，且可减轻全身化疗的消化道反应和骨髓抑制[34-35]。N-CWS控制MPE的疗效优于IPC，且未增加不良反应发生率，还可改善患者生存并增强机体细胞免疫功能[36]。N-CWS、顺铂和凝血酶联合应用治疗MPE的疗效也优于顺铂单药[37]。细菌性生物免疫调节剂治疗MPE的相关研究见表3。综上所述，国内多项研究表明经胸腔引流管灌注细菌性生物免疫调节剂单药或联合铂类治疗MPE的疗效和安全性优于单用铂类，但以回顾性研究或者小样本随机对照研究居多，缺乏高质量证据支持，且此类药物种类较多，目前尚未明确胸膜固定效果最优的细菌性生物免疫调节剂。

表3 细菌性生物免疫调节剂经胸腔引流管灌注治疗MPE的相关研究

2.4 其他

国外学者尝试将不含抗凝剂的自体外周静脉血100 mL经胸腔引流管注入胸膜腔，再注入50 mL无菌生理盐水以防止引流管堵塞，结果显示自体血治疗MPE的30天总有效率为83.4%，疗效类似于滑石粉、四环素，且未发生任何肺部或全身性不良反应[38]。国内学者报道自体血胸膜固定术治疗肺切除术后持续性漏气的疗效良好[39]，但国内尚未见文献报道该方案治疗MPE。红霉素联合洛铂可诱导胸膜固定术治疗MPE，该研究使用50 mg洛铂稀释后经引流管注入胸膜腔保留24 h后彻底引流，再注入0.5 g红霉素与葡萄糖溶液的混合液，结果显示治疗后第6周、第6个月和第12个月的总体有效率分别为81.8%、60%和21.8%，1年存活率为83.6%[40]。由此可见，自体血和红霉素也可诱导胸膜固定术治疗MPE。自体血在安全性方面可能更具优势，但是合格的自体血以及来源相对受限，且其远期疗效尚待进一步明确。

3 硬化剂的输注途径

硬化剂诱导胸膜固定术有两种途径：经胸腔引流管灌注和经胸腔镜喷洒。经胸腔引流管灌注硬化剂是一种相对简单、患者易耐受、并发症少的方式，还有助于重复注药及胸水动态检测，在国内应用较为广泛。胸腔镜可在直视下活检、分离松解黏连带、彻底抽吸或引流胸腔积液，还可使硬化剂与胸膜最大程度上广泛接触以发挥更好的封腔作用。TAPPS研究[41]旨在比较内科胸腔镜下喷洒滑石粉和经胸腔引流管灌注滑石粉浆两种方式对胸膜固定效果的影响。该研究共纳入330例MPE患者（其中166例接受内科胸腔镜下喷洒4 g滑石粉），以随机分组后90 d胸膜固定失败率为主要结局指标，并分析180 d胸膜固定失败率、全因死亡率、生存质量、90 d内住院时间等多个次要结局指标。研究结果显示喷洒滑石粉组和灌注滑石粉浆组的90 d胸膜固定失败率分别为22%和24%（调整后OR=0.91，P=0.74），二者无显著性差异，其余24个次要结局指标也无显著性差异。一项纳入501例MPE患者的前瞻性随机试验显示，外科胸腔镜下喷洒和经胸腔引流管灌注滑石粉浆两种方法的胸膜固定成功率分别为78%和71%，二者无显著性差异[20]。上述研究提示滑石粉的输注途径不会影响胸膜固定效果，这一结论在一项大型网状Meta分析结果中也获得支持[15]。

目前，尚缺乏直接比较外科胸腔镜和内科胸腔镜下输送硬化剂诱导胸膜固定术疗效的随机对照研究。对于病程较长的MPE患者，因其易出现胸膜腔复杂病变（如范围较大的包裹性积液、肿瘤广泛侵犯胸膜出现的多发结节、增厚的脏层胸膜等），外科胸腔镜在处理上述病变时比内科胸腔镜更具优势，但对患者身体功能状态要求更严格，且手术创伤和术后并发症也不容忽略。因此，需要设计合理的临床研究比较内科胸腔镜与外科胸腔镜下行胸膜固定术在疗效和安全性方面的差异。现有的证据表明硬化剂的输注途径可能不会影响胸膜固定术治疗MPE的效果，临床医师应依据患者的意愿、患者身体状态及当地医疗技术去选择合理的硬化剂输注途径。

4 结语

综上所述，胸膜固定术已成为有MPE症状患者的有效治疗方案之一，临床医师可根据患者的具体情况和当地医疗现状选择合理、有效、安全的硬化剂和输注方式，提高MPE患者的个体化管理，改善患者的生存质量并延长生存时间。然而，以下问题仍需要进一步探索：首先，不同类型硬化剂诱导胸膜固定术的机制尚未完全明确，如硬化剂导致的胸膜炎症反应是否可激活适应性免疫以发挥抗肿瘤作用，以及细菌性生物免疫调节剂作用下胸膜腔免疫微环境（如巨噬细胞、T淋巴细胞、NK细胞的亚群和数量）的改变；其次，由于医用大颗粒滑石粉的可获得性不一，尝试替代滑石粉的硬化剂种类多样，但其安全性和疗效缺乏大样本的随机对照研究支持；最后，目前缺乏胸膜固定术联合其他胸腔局部疗法（如细胞因子制剂、抗血管生成药物）的研究，此类疗法对MPE的可行性尚需验证。