256层CT动态增强扫描联合血清甲胎蛋白异质体比率、高尔基体蛋白73对乙肝相关性肝细胞癌的诊断价值

左 林，屈晓艳，肖 刚，赵 佳

（1. 空军军医大学唐都医院放射科，陕西 西安 710038；2.西安市中心医院检验科，陕西 西安 710003）

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是临床上高发的恶性肿瘤性疾病，也是全球癌症死亡的主要因素，我国的肝细胞癌主要与乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染相关。HCC 的诊断“金标准”为病理学诊断，但在临床应用上受到有创、操作难度较大等因素的限制。甲胎蛋白（alphafetoprotein，AFP）作为传统的肝癌肿瘤标志物，单独应用会造成一定程度的漏诊或误诊［1］。目前，HCC早期诊断最常用的方法是AFP 联合超声检查。有文献报道［2］，超声联合 AFP 检测早期 HCC 的灵敏度为63%，与单独应用超声相比，联合检测可明显提高早期HCC 的检出率。但这样的灵敏度在临床实际应用中，结果仍不令人满意。此外，超声检查高度依赖于超声科医生的经验、水平及检查设备的质量，稳定性不高。近年来，一些新的分子标志物逐渐为肝细胞癌的早期诊断提供了新的参考依据。甲胎蛋白异质体（alpha-fetoprotein-L3，AFP-L3）为肝癌细胞所特有，高尔基体蛋白73（Golgi protein 73，GP73）在肝癌诊断中灵敏度和特异度较高，这2种血清学指标被作为新一代肝癌肿瘤标志物逐渐应用于临床［3］。随着医学影像学的发展，多层CT动态增强扫描已广泛应用于HCC 的诊疗中，定位定性的准确率也逐步提高。本文主要探讨256 层CT 动态增强扫描联合血清AFP-L3%、GP73 对乙肝相关性肝癌的诊断价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2021年1月至6月在空军军医大学唐都医院住院的肝脏病变患者121 例，HCC 组为经病理证实的乙肝相关性肝癌患者58 例，其中男性40 例，女性18 例，年龄37~75 岁；良性肝病组为同期住院最终确诊为慢性活动性肝炎、脂肪肝、肝硬化、肝脏血管瘤患者 63 例，其中男性 36 例，女性 27 例，年龄39~73 岁，诊断标准符合2000 年中华医学会传染病与寄生虫病学会肝病学分会联合修订的“病毒肝炎防治方案”中病毒性肝炎的诊断标准［4］。

1.2 试剂和仪器

采用Philip 256层螺旋CT扫描仪对患者行上腹部动态CT 增强扫描；AFP 检测采用罗氏cobas8000分析仪及配套试剂；AFP-L3、GP73检测试剂由北京热景生物技术有限公司提供，酶标仪为芬兰雷勃mk3型。

1.3 检测方法

1.3.1 血清AFP、AFP-L3、GP73 测定 抽取患者静脉血 5 mL，3 500 r/min 离心 10 min 收集血清，采用罗氏cobas8000 分析仪及配套试剂检测血清AFP水平，采用酶联免疫吸附测定法（Enzyme-Linked Immunosorbent Assay，ELISA），严格按试剂说明书操作，检测血清AFP-L3、GP73 水平，并计算AFPL3/AFP比率（AFP-L3%）。

1.3.2 CT 检查 采用 Philip 256 层螺旋 CT 扫描仪进行上腹部平扫及动态增强扫描。增强采用Ⅲ期扫描。扫描参数：扫描范围自膈肌至双肾下缘水平，120 kv，200 mAs，螺距 1.0，重建矩阵 512×512，重建层厚5 mm，层距5 mm。对比剂为碘海醇（300 mgI/mL），总量 80 ml，注射流率3 mL/s。图像结果需经过2名有丰富经验的专业影像诊断医师进行独立分析，当分析结果发生分歧时，由2位医师讨论后共同判定诊断结论。

1.4 统计学方法

应用SPSS19.0统计软件进行统计分析，计量资料符合正态分布采用（）表示。不同组间AFPL3%、GP73 浓度比较采用t检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义；采用二元logistic 回归分析预测模型，得出多指标联合预测概率变量，由此作出各项单指标（AFP-L3%、GP73浓度、CT增强扫描）及多指标联合的受试者工作特征（receiver operating charac‐teristic，ROC）曲线，确定最佳截断点的灵敏度、特异度和准确率。

2 结果

2.1 HCC组与良性肝病组患者CT扫描表现

HCC 组患者的CT 扫描表现：共检出79 个病灶，病灶大小0.6~12.3 cm，平均4.3 cm。平扫：所有患者病灶呈低密度或稍低密度改变，密度均低于周围正常肝实质；动脉期：46 例患者病灶呈中度至明显强化改变，强化程度高于周围正常肝实质，7 例患者病灶呈等密度改变，强化程度几乎与周围肝实质相仿，5 例患者病灶未见明显强化改变；门静脉期：34 例患者病灶呈低密度，强化程度低于周围肝实质，24 例患者病灶强化程度与周围肝实质相仿或稍高于周围肝实质；延迟期：51 例患者病灶强化程度有所下降，病灶强化程度低于周围肝实质，7 例患者病灶强化程度与周围肝实质相仿（图1）。

图1 肝癌患者的平扫及增强CT表现

良性肝病组患者的CT 扫描表现：27 例慢性活动性肝炎、脂肪肝患者平扫肝脏密度减低，动态增强扫描与正常肝组织强化程度一致；29 例肝硬化患者平扫表现为肝脏边缘欠光滑，肝脏体积不同程度缩小或增大，肝叶比例失调，动态增强扫描强化程度接近正常肝组织；7 例血管瘤患者平扫表现为稍低密度，动态增强扫描呈逐渐填充式强化改变。

2.2 HCC 组与良性肝病组患者血清AFP-L3%、GP73水平比较

HCC 组的AFP-L3%、GP73 浓度明显高于良性肝病组，差异均有统计学意义（t=9.85，6.08，均P＜0.01，表1）。

表1 HCC组与良性肝病组患者血清AFP-L3%、GP73水平比较（n=121，）

表1 HCC组与良性肝病组患者血清AFP-L3%、GP73水平比较（n=121，）

组别HCC组良性肝病组例数58 63 t P AFP-L3（%）11.98±4.77 5.27±2.96 9.38 P＜0.01 GP73（ng/ml）125.70±53.46 74.90±39.13 5.99 P＜0.01

2.3 CT 扫描、血清AFP-L3%、GP73 水平单项及联合检测乙肝相关性HCC 的ROC 曲线及其诊断价值分析

CT 扫描、血清 AFP-L3%、GP73 及联合检测的ROC 曲线下面积 AUC 分别为 0.908、0.851、0.800、0.982。联合检测对乙肝相关性HCC 显示出了较高的准确性（图2）。

图2 CT扫描、血清AFP-L3%、GP73水平单项及联合检测乙肝相关性HCC的ROC曲线

根据ROC 曲线分析约登指数最大原则，AFPL3% 诊 断 HCC 的 cut-off 值 为 9.31%，GP73 诊 断HCC 的 cut-off 值为 105.62 ng/mL，由此计算各指标的灵敏度、特异度、准确度，CT检查根据得到的平扫及各期增强扫描图像综合评估而诊断。其中联合检测的准确率最高，CT 检测的准确率高于AFP-L3% 及 GP73。CT 扫描、血清 AFP-L3、GP73 水平及联合运用对乙肝相关性HCC 的诊断价值见表2。

表2 CT扫描、血清AFP-L3、GP73水平及联合运用对乙肝相关性HCC 的诊断价值（n=121）

3 讨论

根据AFP 与小扁豆凝集素结合程度不同，将AFP 分为 3 种不同的亚型，其中，AFP-L3 为肝癌细胞所特有，其比例随着癌变程度的增加而升高，目前已经作为临床上原发性肝癌的重要检测指标［5］。AFP-L3 不仅在肝癌的早期诊断方面具有重要的临床价值，而且在肝癌恶性程度评估、治疗效果和预后判定方面有着重要的意义，尤其对低水平AFP 肝癌或小肝癌的早期诊断意义较大［6］。研究报道［7］，AFP-L3 检测能够在慢性乙型肝炎患者及肝硬化等高危人群中发现直径＜2 cm 的肝癌，AFP-L3 经常可以比影像学更早地发现肝癌的存在。GP73 是位于高尔基体的一种跨膜糖蛋白，在健康人群中主要表达于胆管上，但在肝炎、肝硬化等疾病，特别是肝癌中呈高表达，并可从高尔基体顺面膜囊上扩散至细胞表面和血液循环，与肝脏病变进展程度密切相关［8］。文献报道GP73诊断肝癌的灵敏度和特异度，均优于AFP，并且与肝癌的TNM 分期有一定相关性，约57%的低AFP 水平的HCC 患者中GP73 水平显著升高［9］。GP73 联合 AFP 检测可以提高对 HCC的早期诊断率，并可作为肝癌患者术后监测复发的指标［10-11］。本研究结果中，HCC 组的 AFP-L3%、GP73浓度明显高于良性肝病组，差异均具有统计学意义，并且AFP-L3%、GP73 对HCC 的诊断均具有较高的特异度，进一步验证了AFP-L3 和GP73 在HBV 相关性肝癌诊断中的临床价值，它们有可能成为比AFP 价值更高的诊断及监测预后的肿瘤标记物。笔者同样发现有7 例HCC 患者AFP 及AFPL3%处于较低水平，低于AFP-L3%的cut-off 值，但GP73却明显升高，进一步证实AFP-L3%与GP73对HBV相关性肝癌的诊断具有一定的互补作用。

目前，多层螺旋CT 增强扫描已广泛应用于HCC 的诊断中。多期动态增强扫描可以更好地显示HCC 的血供特点，从而提高诊断准确率。但对于体积较小的肝癌或者影像表现不典型的肝癌，增强CT 的准确率就会出现明显下降［12］。本研究采用256 层CT 动态增强扫描，提高了扫描速度，并根据HCC 动脉期的强化特点［13］，进一步强调了动脉晚期的图像获取，在一定程度上提高了诊断的灵敏度和准确率，但依然有7 例体积较小和影像表现不典型的HCC 出现了漏诊和误诊，此时联合应用CT 和血清学诊断就显示出了一定程度的优势。

本研究结果显示，联合检测的ROC 曲线下面积最大，而且应用联合检测的灵敏度和准确率均高于单独应用单一指标，表明联合应用多种技术手段对HBV 相关性肝癌的诊断具有重要的临床价值，可提升患者早期诊断的准确性，有利于临床拟定科学、及时、合理的诊疗方案。